李晓枫 张浩 刘俊 徐亮 陈尔佳 张文佳 唐闽 贾玉和 方丕华 张澍
非瓣膜性心房颤动(简称房颤)的治疗中,包括射频消融和冷冻球囊消融在内的导管消融发挥着越来越重要的作用,而围手术期内口服抗凝剂的应用也是必不可缺的重要环节[1-2]。因此在围术期选择合适的抗凝治疗方案就显得尤为重要。近年来随着新型口服抗凝药(NOACs)的出现及围术期应用研究的不断深入,其抗凝治疗有效性和安全性被不断证实,目前的指南与共识建议:拟行房颤导管手术治疗的患者在手术前4周常规启动口服抗凝治疗[2-4];且导管消融术前,需经食管超声心动图等检查以排除心房内血栓之后行手术。在临床实践过程中,由于我国目前对抗凝的认识及普及程度的显著不足[5-7],很多患者术前并未进行有效的抗凝治疗,笔者回顾性分析术前3日启动短期利伐沙班对比常规的华法林抗凝方案在房颤患者围手术期的安全性及有效性。
1.1临床资料 连续入选2016年12月至2018年1月,在中国医学科学院阜外医院单病区收治的非瓣膜性房颤患者。入选标准:①符合2016房颤指南推荐的Ⅰ和Ⅱa类导管消融指征的患者[2];②行ARCTIC FRONT ADVANCE冷冻球囊(Medtronic)消融术,或Carto(Biosense Webster)三维标测系统指导下的射频导管消融术。排除标准:①术前3周或观察期内更换抗凝药物;②围手术期应用肝素或低分子肝素进行桥接治疗;③同时联用抗血小板药物;④术前8周内有急性血栓(含心肌梗死和脑卒中)或严重出血事件发生;⑤合并心房血栓、严重贫血、肝肾功能不全等其它手术禁忌证。所有患者分为两组:①华法林组:术前不间断口服华法林4周以上,并维持国际正常化比率(INR)在2.0~3.0之间;②利伐沙班组:术前3天启动利伐沙班口服抗凝。
1.2围手术期抗凝管理 ①所有患者均在术前1~2天行经食道超声、左心房CT成像等检查,排除心房、心耳、心室等部位血栓后方能入组;②华法林组患者手术当日不间断口服抗凝剂,利伐沙班组患者手术当日停用一次口服抗凝剂;③术中穿刺房间隔成功后均按100 U/kg体重的常规剂量给予普通肝素静脉注射,间隔30 min测量一次活化凝血时间(ACT),维持ACT在(200~300) s之间;④术后返回病房后床旁超声排除心包积液或心脏压塞,并无严重出血事件,于术后第一日开始口服抗凝治疗,并持续至出院前,出院后继续服用至少12周。
1.3观察终点 主要终点事件为血管穿刺后至出院前发生的具有临床症状的血栓及栓塞事件,包括器械相关血栓形成、急性心肌梗死、缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作(TIA)、静脉血栓栓塞症或其它系统性栓塞事件。次要终点:①术后出现的大出血事件,包括心包压塞、心包积液、血胸或血气胸、假性动脉瘤、腹膜后血肿及其它需要外科紧急干预或输血治疗的出血事件;②小出血事件,包括腹股沟和颈部血管穿刺处的血肿或皮下瘀斑、未引起症状的少量心包积液、皮肤和粘膜的少量出血。
1.4统计分析方法 应用IBM SPSS 21.0统计软件进行分析,计量资料采用均数±标准差的形式表示,组间均数比较采用t检验,计数资料采用卡方检验(χ2检验)或Fisher精确检验。以P<0.05为差异有显著性。
2.1临床资料对比 共入选151例患者,华法林组56例,利伐沙班组95例,两组患者临床基线资料见表1。华法林组和利伐沙班组的年龄、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分和左心房前后径存在差异,但体重指数、左室舒张末径和左室射血分数等基线指标均无统计学差异。与华法林组相比,利伐沙班组中持续性房颤患者比例少(25.3%和51.8%,P<0.001)。
2.2导管消融术中主要指标对比 利伐沙班组和华法林组中行射频消融术比例各为50.0%和30.5%,行冷冻消融术的比例为50.0%和69.5%。两组术中ACT相比无统计学差异[(242.7±42.8) s和(235.9±58.0) s,P=0.414]。两组患者术中均达到双侧肺静脉电位隔离。
2.3终点事件对比 ①主要终点事件:利伐沙班组中1例患者出现左侧股静脉血栓形成,而华法林组患者在围手术期未见血栓栓塞事件发生(1.1%和0,P=1.000);②次要终点事件:两组患者中各有1例出现大出血事件,利伐沙班组中1例射频消融患者术后出现心包压塞,华法林组患者中有1例射频消融患者出现左侧腹股沟区的腹膜后血肿(1.1%和1.8%,Fisher精确检验P=1.000)。利伐沙班组小出血事件发生率低于华法林组(2.1%和5.4%,Fisher精确检验P=0.360),但无统计学差异。其中利伐沙班组中有2例患者出现腹股沟穿刺部位血肿,华法林组中有3例出现颈部及腹股沟区穿刺处血肿。
表1 利伐沙班组和华法林组临床基线资料
注:与华法林组比较,*P<0.05,**P<0.01
2.4并发症患者的诊治 2例大出血患者均停用抗凝药物,待活动性出血停止后再恢复。其中利伐沙班组1例术后出现心包压塞的患者行床旁心包穿刺引流减压,并补液、升压等治疗,观察3日未见心包腔活动性出血后,拔除心包引流管,再给予利伐沙班20 mg/d口服。华法林组1例腹膜后血肿患者,急诊行介入栓塞,并输血后未见活动性出血,于术后第7日改为利伐沙班20 mg/d口服。其余小出血事件患者围手术期均未停用抗凝药,利伐沙班组1例左股静脉血栓患者加量至每次15 mg,每日2次口服后出院。
非瓣膜性房颤患者围手术期短期内启动利伐沙班抗凝治疗,其有效性和安全性不劣于常规的华法林抗凝方案。笔者回顾性分析了151例在单中心行导管消融治疗的房颤患者临床资料,对比了术前3天启动利伐沙班,与常规术前至少服用4周华法林的抗凝方案,两组在围手术期血栓栓塞、大出血及小出血事件方面的发生率,无明显差异。
目前,导管消融已逐渐成为非瓣膜房颤的一线治疗手段,出血及栓塞事件仍为主要手术相关并发症[1]。NOACs已逐渐取代华法林成为房颤患者的首选抗凝治疗药物[8-9],近年来一系列研究为NOACs在房颤导管消融围术期应用提供了依据。
房颤导管消融围手术期的常规抗凝方案为术前不间断应用华法林4周以上,并维持INR在2.0~3.0之间;或者术前应用新型口服抗凝药至少3周[10-11],以减少围手术期血栓事件的发生。但患者对抗凝治疗的依从性较差,在入院行导管消融前,往往存在抗凝不足[12-13]。在未达到充分抗凝疗程的现状下,进行导管消融是否安全,目前尚无足够的研究证据支持。利伐沙班是Ⅹa因子抑制剂,口服后2~4 h即可达到血药峰值浓度,评价终末半衰期7~11h[14]。
本研究所有入选的非瓣膜性房颤患者,均为单中心收治,术前经过左房CT、经食道超声等检查,排除了心腔内血栓的禁忌证后,再行导管消融治疗,这对于短期抗凝的患者尤为重要。入选患者按术前抗凝方案分为两组:常规华法林抗凝组和短期启动利伐沙班抗凝组。在术中,通过影像监测、对导管和房间隔穿刺鞘的检查,均未见导管末端和鞘管内的血栓形成;术后至出院前的观察,利伐沙班组出现1例左股静脉血栓,该患者72岁高龄,考虑到出血风险,启动口服抗凝时,将利伐沙班减量至每日15 mg,未足量抗凝,术中穿刺左侧股静脉置入冠状窦静脉电极,术后左股静脉穿刺处附近出现了静脉血栓,但与华法林组相比,利伐沙班组围手术期血栓事件发生率并无差异。此外,因目前利伐沙班缺乏拮抗剂,故在本研究的实际应用中,对所有应用利伐沙班的患者,均采用手术当日减少一剂的策略[15],以降低出血并发症的风险,故可能对抗凝治疗的效果产生影响。本研究证实,缩短术前口服抗凝药物的时间,并未增加房颤导管消融术围手术期血栓形成的风险。
安全性方面,两组患者各有1例大出血事件的发生,而小出血事件的发生率利伐沙班组低于华法林组,但两组差异并无统计学意义。既往房颤导管消融围手术期安全性观察的相关研究中,所报导的利伐沙班总出血事件发生率在4%~10%,其中心包压塞等大出血发生率在0.5%~1.6%[8, 10, 15],我们观察的出血事件的发生率与此相似,因此本研究结果表明,短期内启动利伐沙班围手术期抗凝,安全性不劣于常规华法林抗凝方案。
本研究的局限:本研究为回顾性研究,未设计严格的前瞻对照,两组患者在年龄、CHA2DS2VASc和HAS-BLED评分等基线资料方面存在差异,可能对围手术期血栓和出血事件的发生产生影响,故本研究结论还需进一步的临床数据验证。
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