来氟米特与硫唑嘌呤对狼疮性肾炎的疗效*及对血清CXCL16和CysC水平的影响分析

黄欣萍 谭焕源 邱承高 张 雷 谢琬娜 林佳静

狼疮性肾炎是由系统性红斑狼疮累及肾脏引起的一种继发性肾病。由于系统性红斑狼疮是一种与多因素相关的自身免疫性疾病，肾脏是其主要侵袭器官之一，肾脏受累后引起的肾小球肾炎，其发病机制复杂、病理改变多样，临床治疗也比较棘手，常迁延难愈、反复发作[1]。

硫唑嘌呤(Azathioprine)是一种免疫抑制剂，具有嘌呤拮抗作用。来氟米特(Leflunomide)是一种异恶唑类衍生物，通过抑制二氢乳清酸合成酶而抑制嘧啶的生物合成，进而产生免疫抑制作用。硫唑嘌呤片与来氟米特片均是临床治疗狼疮性肾炎的常用药物，但其治疗效果的优劣性尚存在争议[2]。有研究发现，补体系统介导的体液免疫失衡是引起肾功能恶化的主要原因，细胞因子参与机体免疫反应的每个环节，细胞因子水平同样会影响狼疮性肾炎病情的转归[3]。本研究旨在对比来氟米特片与硫唑嘌呤片对狼疮性肾炎的疗效以及对血清趋化因子配体16(serum chemokine ligand 16， CXCL16)、胱抑素-C(cystatin-Con，CysC)水平和不良反应发生情况的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2015年8月至2017年4月梧州市工人医院肾内科收治的76例狼疮性肾炎患者，根据治疗用药的不同将其分为硫唑嘌呤组和来氟米特组，每组38例。硫唑嘌呤组中男性22例，女性16例；年龄24～75岁，平均年龄(50.24±14.20)岁；病程5～80个月，平均病程(32.65±11.18)个月。来氟米特组中男性23例，女性15例；年龄24～75岁，平均(51.02±14.11)岁；病程5～80个月，平均病程(32.71±11.14)个月。两组患者病程和系统性红斑狼疮疾病活动指数(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)计分等一般资料比较无差异，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①所有患者均符合我国风湿学会中关于狼疮性肾炎诊断标准[4]；②SLEDAI计分≥8分；③首次就诊者。

(2)排除标准：①活动性感染；②白细胞减少、肝功能异常、乙肝及肾功能衰竭；③妊娠期、哺乳期；④精神异常及3个月内使用免疫抑制剂或糖皮质激素治疗者。

1.3 仪器与试剂

(1)仪器。采用7600型全自动生化分析仪(日本HITACHI公司)；全自动酶标仪(美国Thermo Lab systems公司)；试剂盒购自南京建成生物工程研究所，均严格按照试剂盒说明书进行操作。

(2)试剂。血肌酐(serum creatinine，Scr)试剂盒批号150102；尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)试剂盒批号150205；CysC试剂盒批号150114；补体C3试剂盒批号150211；CXCL16试剂盒批号150125；S100A8/A9试剂盒批号150304；巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factors，MIF)试剂盒批号150313。

1.4 治疗方法

两组患者均给予常规治疗，包括积极治疗系统性红斑狼疮、控制感染、抗凝、降压等；给予强的松10～15 mg/d抗炎治疗。

硫唑嘌呤组在常规治疗基础上联合硫唑嘌呤片(英国葛兰素史克公司，生产批号150201)治疗，100 mg/d。

来氟米特组在常规治疗基础上联合来氟米特片(中美苏州长征-欣凯制药有限公司，生产批号150305)治疗，20 mg/d，清晨餐后顿服。连续治疗6个月。

1.5 检测方法

分别于治疗前后抽取两组患者清晨空腹静脉血，离心半径10 cm，转速2 000 r/min离心10 min，取上层血清注入EB管，-70 ℃冰箱保持待测。检测Scr、BUN及CysC。采用酶联免疫吸附法检测补体C3、血清趋化因子配体16(CXCL16)、血清钙结合蛋白(S100A8/A9)以及MIF。留取24 h尿液，1份尿样采用全自动生化分析仪检测24 h尿蛋白定量(24hU-Pr)。另1份尿样，离心半径10 cm，转速2 000 r/min，离心10 min，取上清液采用酶联免疫吸附法检测MIF。

1.6 观察指标

分析两组患者治疗后不良反应情况，血清补体C3、CXCL16、CysC、S100A8/A9、MIF和尿MIF水平变化情况。

1.7 统计学方法

数据统计分析采用SPSS 19.0软件进行处理，所有计量指标均采用(x-±s)表示，不良反应等计数资料比较采用x2检验，Scr等计量资料组间比较采用LSD-t检验，组内比较采用配对t检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后Scr、BUN、24hU-Pr以及补体C3水平变化情况

两组患者治疗后Scr、BUN及24hU-Pr水平均较治疗前下降，补体C3水平较治疗前上升，差异均有统计学意义(t=2.722，t=2.922，t=5.089，t=5.208，t=5.332，t=5.298，t=8.682，9.361；P＜0.05)，但两组患者治疗后Scr、BUN、24hU-Pr以及补体C3水平比较差异无统计学意义(t=0.259，t=0.106，t=0.024，t=0.451；P＞0.05)，见表1。

2.2 两组患者治疗后血清及尿MIF水平变化情况

两组患者治疗后血清及尿MIF水平均较治疗前下降，但两组患者治疗后血清及尿MIF水平比较差异无统计学意义(t=0.007，t=0.108；P＞0.05)，见表2。

表1 两组狼疮性肾炎患者治疗前后Scr、BUN、24hU-Pr及补体C3水平变化情况(±s)

表1 两组狼疮性肾炎患者治疗前后Scr、BUN、24hU-Pr及补体C3水平变化情况(±s)

注：表中Scr为血肌酐，BUN为尿素氮，24hU-Pr为24 h尿蛋白定量；*为同组组内比较，P＜0.05。

组别 例数 Scr(μmol/L) BUN(mmol/L) 24hU-Pr(g/24h) 补体C3(g/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后硫唑嘌呤组 38 135.32±59.85 91.25±79.85*8.34±3.59 5.21±1.22* 4.85±2.45 2.21±1.82*0.42±0.25 0.97±0.30*来氟米特组 38 138.89±60.45 90.89±81.22*8.36±3.55 5.18±1.25* 4.88±2.51 2.20±1.85*0.44±0.24 1.00±0.28*t值 0.259 0.019 0.024 0.106 0.053 0.024 0.356 0.451 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表2 两组狼疮性肾炎患者治疗后血清、尿MIF水平变化情况(±s)

表2 两组狼疮性肾炎患者治疗后血清、尿MIF水平变化情况(±s)

注：表中MIF为巨噬细胞迁移抑制因子。

组别 例数 血清MIF t值 P值 尿MIF t值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后硫唑嘌呤组 38 46.32±14.59 40.52±12.01 1.892 ＜0.05 1452.01±189.21 412.36±100.20 29.933 ＜0.05来氟米特组 38 46.30±14.64 40.50±11.97 1.891 ＜0.05 1447.69±192.14 409.86±102.31 29.390 ＜0.05 t值 0.006 0.007 0.099 0.108 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表3 两组狼疮性肾炎患者治疗前后CXCL16、CysC、S100A8/A9水平变化情况(±s)

表3 两组狼疮性肾炎患者治疗前后CXCL16、CysC、S100A8/A9水平变化情况(±s)

注：表中CXCL16为血清趋化因子配体16，CysC为胱抑素-C，S100A8/A9为血清钙结合蛋白；*为同组组内比较，P＜0.05。

组别 例数 CXCL16(mg/L) CysC(mg/L) S100A8/A9(μg/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后硫唑嘌呤组 38 3.12±0.56 2.34±0.37* 1.75±0.30* 1.35±0.22* 1.58±0.32 1.02±0.18*来氟米特组 38 3.10±0.54 2.36±0.34* 1.76±0.32* 1.34±0.24* 1.60±0.30 1.00±0.19*t值 0.158 0.245 0.141 0.189 0.281 0.471 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 两组患者治疗前后CXCL16、CysC及S100A8/A9水平变化情况

两组患者治疗后CXCL16、CysC及S100A8/A9水平均较治疗前有所下降，差异有统计学意义(t=7.164，t=7.149，t=6.628，t=6.473，t=9.402，t=10.416；P＜0.05)；但两组患者治疗后CXCL16、CysC及S100A8/A9水平比较差异无统计学意义(t=0.245，t=0.189，t=0.471；P＞0.05)，见表3。

2.4 两组患者不良反应情况比较

来氟米特组患者发生皮疹和带状疱疹各2例，头痛、头晕1例，肝酶升高3例，总不良反应率为21.05%；硫唑嘌呤组头痛、头晕和皮疹各3例，带状疱疹1例，肝酶升高5例，总不良反应率为34.21%，但两组患者不良反应率比较，差异无统计学差异意义(x2=1.645，P＞0.05)。

3 讨论

目前，临床上多采用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物治疗狼疮性肾炎，以缓解肾脏病变、延缓肾衰竭的发生，但易引起机体免疫功能紊乱，导致继发性感染、原有病情反复发作等不良后果[5]。因此，寻找一种安全、有效的治疗方法已成为临床研究工作的重点。

硫唑嘌呤具有嘌呤拮抗作用。由于免疫活性细胞需要嘌呤类物质，给予嘌呤拮抗剂后可抑制DNA、RNA及蛋白质合成，进而阻碍淋巴细胞增殖，在自身免疫性疾病的治疗中应用较为广泛[6]。来氟米特可抑制二氢乳清酸合成酶而抑制嘧啶的生物合成，从而抑制淋巴细胞、B细胞增殖而产生免疫抑制作用[7]。来氟米特还可抑制酪氨酸激酶活性，降低炎性细胞因子、粘附分子的表达，进而产生抗炎效应[8]。

狼疮性肾炎属于自身免疫性疾病，上述药物通过调节机体的免疫功能而减轻免疫损伤，发挥保护肾功能的作用。本研究中两组患者治疗后Scr、BUN、24hU-Pr水平均较治疗前下降，但两组患者治疗后Scr、BUN、24hU-Pr水平比较无统计学差异。这一结果提示，硫唑嘌呤、来氟米特对狼疮性肾炎均具有良好的治疗效果，使患者的肾功能得到一定的改善。

狼疮性肾炎患者的肾小球单核细胞浸润，细胞因子参与机体异常免疫反应的各环节[9]。补体C3是由巨噬细胞和肝脏合成的补体成分，在肝硬化、慢性肝炎、肝衰竭、系统性红斑狼疮、肾小球肾炎、类风湿性关节炎和大面积烧伤患者体内水平下降[10]；CysC广泛存在于有核细胞和体液中，仅通过肾小球滤过。一旦发生肾功能损伤，肾小球滤过率下降，血清CysC水平急剧升高，因此可将其作为肾小球损伤的特征性标志物[11]；CXCL16是兼具膜结合型和分泌型的趋化因子[12]；S100A8/A9属于炎性细胞因子，兼具细胞内、外生物学活性，是先天免疫反应的生物学标志物[13]；MIF是来源于垂体前叶细胞、活化的淋巴细胞、单核-巨噬细胞的蛋白质，是一种重要的先天性免疫、获得性免疫调节因子，具有激发免疫细胞前炎症反应的作用，与机体炎性损害中巨噬细胞的持续存在有关，可导致肾小球细胞增殖而加重蛋白尿[14-15]。本研究中两组患者治疗后血清CXCL16、CysC及S100A8/A9水平均较治疗前下降，血清及尿MIF水平均较治疗前下降，补体C3水平较治疗前上升，但两组患者治疗后补体C3、CXCL16、CysC、S100A8/A9、血清以及尿MIF水平比较无统计学差异。本研究结果用实验室指标客观证实，硫唑嘌呤及来氟米特对狼疮性肾炎均具有良好的治疗效果，可有效改善机体免疫异常状态，改善患者的肾功能。

本研究对比两种药物治疗期间的不良反应情况发现，来氟米特片与硫唑嘌呤片均可引起带状疱疹、头痛、头晕、肝酶升高、皮疹等不良反应，但采用来氟米特片治疗者不良反应率为21.05%，在数值上低于采用硫唑嘌呤片治疗者的34.21%，但两组间无统计学差异，这可能与本研究样本量较少有关。在今后的临床工作中应注意积累病例，采用大样本研究进一步探讨两种药物的不良反应差异。

来氟米特片与硫唑嘌呤片治疗狼疮性肾炎疗效相当，可改善患者CXCL16、CysC及S100A8/A9水平。

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