罗替戈汀透皮贴治疗帕金森病神经精神症状的Meta分析

王昊天 何屹 余刚

[摘要]目的 系統评价罗替戈汀透皮贴对帕金森病（PD）神经精神症状的治疗效果。方法 检索Pubmed、Clinic trails、Cochrane Library、Embase数据库，检索时间从建库到2017年9月1日，搜集罗替戈汀透皮贴治疗PD神经精神症状的RCT文献。由2名研究者严格按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并评价质量，由第3位研究者审核，使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 最终纳入8个随机对照试验，共计1675例PD患者。Meta分析结果显示，罗替戈汀透皮贴在NMSS的情绪/淡漠方面、BDI-Ⅱ、AS、NMSS的睡眠/疲劳方面、PDQ-8、PDQ-39的评分上优于对照组，差异有统计学意义[NMSS的情绪/淡漠方面：MD=-2.5，95%CI（-4.11，-0.89），P=0.002；BDI-Ⅱ：MD=-1.19，95%CI（-2.30，-0.08），P=0.04；AS：MD=-1.56，95%CI（-2.67，-0.45），P=0.006；NMSS的睡眠/疲劳方面：MD=-2.03，95%CI（-3.08，-0.98），P=0.001；PDQ-8：MD=-4.93，95%CI（-6.79，-3.07），P<0.00001；PDQ-39：MD=-3.52，95%CI（-5.25，-1.79），P<0.0001]。PDSS-2的研究间偏倚过大。SHAPS的结果差异无统计学意义[MD=-0.12，95%CI（-0.58，0.34），P=0.61]。结论 罗替戈汀透皮贴与对照组相比可有效改善PD神经精神症状，提高患者生活质量，结论尚需进一步研究。

[关键词]帕金森病；罗替戈汀透皮贴；神经精神症状；Meta分析

[中图分类号] R742.8+9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）3（a）-0008-05

Meta analysis of Rotigotine Transdermal Patches in the treatment of neuropsychiatric symptoms in the patients with Parkinson′s disease

WANG Hao-tian HE Yi YU Gang▲

Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University Chongqing Key Laboratory of Psychiatry，Chongqing 400010，China

[Abstract]Objective To systematically evaluate the therapeutic effect of rotigotine transdermal patch in the treatment of neuropsychiatric symptoms of Parkinson′s disease （PD）.Methods PubMed，Clinic trails，Cochrane Library，Embase database were searched.The search time was from database building to September 1，2017.RCT literature of rotigotine transdermal patch in the treatment of PD neuropsychiatric symptoms was collected.The inclusion and exclusion criteria were strictly followed by two investigators for independent screening of documents，extracting information and evaluating the quality，and the literature was reviewed by the third investigator.Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.Results Finally，8 randomized controlled trials were included，with a total of 1675 PD patients.Meta analysis showed that，in the aspects of mood/indifference of NMSS，sleep/fatigue of BDI-Ⅱ，AS and NMSS，the scores of PDQ-8 and PDQ-39，rotigotine transdermal patch was superior to the control group，and the difference was statistically significant [emotional/indifference of NMSS：MD=-2.5，95%CI （-4.11，-0.89），P=0.002；BDI-Ⅱ：MD=-1.19，95%CI （-2.30，-0.08），P=0.04；AS：MD=-1.56，95%CI （-2.67，-0.45），P=0.006；sleep/fatigue of NMSS：MD=-2.03，95%CI （-3.08，-0.98），P=0.001；PDQ-8：MD=-4.93，95%CI （-6.79，-3.07），P<0.00001；PDQ-39：MD=-3.52，95%CI （-5.25，-1.79），P<0.0001].The study bias of PDSS-2 was too large.The results of SHAPS were not statistically significant [MD=-0.12，95%CI （-0.58，0.34），P=0.61].Conclusion Rotigotine Transdermal Patch can effectively improve PD neuropsychiatric symptoms and improve the quality of life of patients compared with the control group.The conclusion needs to be further studied.

[Key words]Parkinson disease；Rotigotine Transdermal Patch；Neuropsychiatric symptoms；Meta analysis

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是一种常见的神经变性疾病，被普遍认为是一种运动障碍疾病，但近年来，PD神经精神方面的症状获得了越来越多的关注。神经精神症状发生在PD病程的各个阶段，极大影响PD患者的生活质量[1-2]。

多巴胺受体激动剂在PD的药物治疗中有重要地位，其不仅为控制PD运动症状的一线用药，还对焦虑、抑郁、淡漠、睡眠障碍等非运动症状有治疗效果。普拉克索的临床研究及PD机制研究提示，多巴胺受体激动剂因对多巴胺D3受体有较强的亲和力，可有效改善PD患者包括抑郁、淡漠、睡眠在内的神经精神症状[3-5]。

罗替戈汀作为新型非麦角类多巴胺受体激动剂可激动多巴胺受体D1～D5，研究提示其对α-肾上腺素及5-HT受体也存在激动效应，其透皮贴剂型可缓慢释放药物，维持24 h血药浓度的稳定，因此，笔者对其在PD神经精神症状的治疗效果上有较大期望[6-9]。

本文通过Meta分析的方法，客观分析罗替戈汀透皮贴对PD神经精神症状的治疗效果，旨在为罗替戈汀透皮贴治疗PD神经精神症状提供循证学依据，现报道如下。

1资料与方法

1.1文献检索

检索Pubmed、Clinic trails、Cochrane Library、Embase数据库获取相关研究，使用关键词包括“Rotigotine”“Parkinson′s disease OR parkinsonism”“Randomized”“Placebo”。由两名研究者独立检索，检索时限截止2017年9月1日。

1.2研究选择

纳入研究需满足以下标准：①为罗替戈汀透皮贴的随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）；②参与者临床诊断为PD，采用国际公认标准；③研究包含有效的神经精神症状评估手段。排除标准：①重复发表；②研究人群重复；③研究对象为非PD患者或PD诊断标准不规范。

1.3质量评价

使用Cochrane系统评价员手册对RCT的偏倚风险评价工具对纳入研究进行质量评价。方法学质量评价包括随机方法、隐蔽分组方法、不完整数据报告、选择性报告研究结果、盲受试者和试验者、盲结局评价和其他偏倚来源7方面，每项评估被分为“高偏倚风险”“低偏倚风险”“不清楚”三级。

1.4数据提取

文献数据提取由两名研究者分别进行，由第三位研究者审核，提取的数据包括第一作者、发表时间、样本量、研究时间、研究结果，仅包括研究公开数据，部分研究数据提取自Clinical Trials数据库。

1.5统计学分析

对纳入研究效应量采用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。纳入研究结果的异质性检验采用χ2检验和I2检验，若P≥0.05，I2≤50%，表示纳入各研究间无异质性，使用固定效应模型进行分析；若P<0.05，I2>50%，表示纳入各研究间存在异质性，则分析异质性的来源，使用随机效应模型进行分析。各效应量采用均数差（MD）及95%可信区间（CI）表示。

2结果

2.1检索结果

搜索各数据库共得到208篇潜在文献，参照纳入标准及排除标准，经逐层筛选后最终共纳入8项RCT[10-17]。共计1675例PD患者（其中治疗组928例，对照组747例），文献检索流程见图1。

2.2研究特征

纳入文献信息见表1，纳入文献质量评估见图2、图3[10-17]。

2.3资料提取

从纳入文献中提取PD神经精神症状相关的评估量表，情绪评估量表包括帕金森病非运动症状量表（non-motor symptoms scale，NMSS）的情绪/淡漠方面、贝克抑郁自评量表第2版（Beck depression inventory-Ⅱ，BDI-Ⅱ）、淡漠量表（apathy scale，AS）、斯奈思-汉密尔顿快感量表 （Snaith-Hamilton pleasure scale，SHAPS）。睡眠评估量表包括帕金森病睡眠量表（Parkinson′s disease sleep scale-2，PDSS-2）、NMSS的睡眠/疲劳方面。同时也提取PD生活质量评分，包括8项帕金森患者生活质量问卷（Parkinson′s disease questionnaire-8，PDQ-8）及39项帕金森患者生活质量问卷（Parkinson′s disease questionnaire-39，PDQ-39）。

2.4 Meta分析结果

2.4.1情绪

2.4.1.1 NMSS的情绪/淡漠方面 3项研究[10，13，17]报道了NMSS情绪/淡漠方面变化的比较，结果显示P=0.53，I2=0，提示各项研究无异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果提示，罗替戈汀组优于对照组，差异有统计学意义[MD=-2.5，95%CI（-4.11，-0.89），P=0.002]（图4）。

2.4.1.2 BDI-Ⅱ 3项研究[12-13，17]报道了BDI-Ⅱ变化的比较，结果显示P=0.45，I2=0，提示各项研究无异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果提示，罗替戈汀组优于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.19，95%CI（-2.30，-0.08），P=0.04]（图5）。

2.4.1.3 AS 2項研究[12-13]报道了淡漠量表变化的比较，结果显示P=0.58，I2=0，提示各项研究无异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果提示，罗替戈汀组优于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.56，95%CI（-2.67，-0.45），P=0.006]（图6）。

2.4.1.4 SHAPS 2项研究[12-13]报道了SHAPS变化的比较，结果显示P=0.44，I2=0，提示各项研究无异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果提示，罗替戈汀组可能优于对照组，但差异无统计学意义[MD=-0.12， 95%CI（-0.58，0.34），P=0.61]（图7）。

2.4.2睡眠

2.4.2.1 PDSS-2 3项研究[11，14，17]报道了PDSS-2评分变化的比较，结果显示P=0.002，I2=84%，提示研究存在异质性。笔者对纳入研究进行亚组分析及敏感性分析，均不能消除异质性，且由于纳入研究中Bhidayasiri等[11]的研究样本量相对其他研究过小，使用随机效应模型风险过大，故不进行Meta分析，仅采用描述分析。

2.4.2.2 NMSS的睡眠/疲劳方面[10，13，17] 3项研究报道了NMSS评分中睡眠/疲劳方面变化的比较，结果显示P=0.41，I2=0，提示各项研究无异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果提示，罗替戈汀组优于对照组，差异有统计学意义[MD=-2.03，95%CI（-3.08，-0.98），P=0.001]（图8）。

2.4.3生活质量

2.4.3.1 PDQ-8评分 4项研究[11，13，16-17]报道了PDQ-8评分变化的比较，结果显示P=0.64，I2=0，提示各项研究无异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果提示，罗替戈汀组优于对照组，差异有统计学意义[MD=-4.93，95%CI（-6.79，-3.07），P<0.00001]（图9）。

2.4.3.2 PDQ-39评分 2项研究[10，15]报道了PDQ-39评分变化的比较，结果显示P=0.91，I2=0，提示各项研究无异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果提示，罗替戈汀组优于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.52，95%CI（-5.25，-1.79），P<0.0001]（图10）。

3讨论

本研究着重于PD的神经精神症状，尽可能搜集现有罗替戈汀透皮贴RCT中神经精神症状有关的评估量表。

在情绪方面，从纳入文献中提取了NMSS的情绪/淡漠方面、BDI-Ⅱ、AS、SHAPS四种量表，其中NMSS的情绪/淡漠方面、AS、BDI-Ⅱ的Meta分析结果提示罗替戈汀组优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。其中NMSS的情绪/淡漠方面包括4项淡漠项、1项情绪项、1项焦虑项，AS为14项的淡漠评估量表，BDI-Ⅱ为21项的抑郁评估量表。综上所述，罗替戈汀透皮贴可改善PD患者的抑郁、淡漠症状。SHAPS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05），相较其他评分，SHAPS评分纳入患者例数较小，同时两篇原始文献中SHAPS评分结果也无统计学意义（P>0.05），故笔者认为相较于BDI-Ⅱ、AS及NMSS评分，SHAPS评分可能在PD情绪的评估上缺乏敏感性。

PD患者夜间药物作用最弱，而罗替戈汀透皮贴可以提供24 h稳定的血药浓度，推测其对PD睡眠障碍有治疗作用。在PD睡眠障碍方面，笔者提取PDSS-2及NMSS评分的疲劳/睡眠方面两种评估量表。PDSS-2量表纳入的研究间存在较大异质性，通过敏感性分析及分亚组分析均不能消除异质性，考虑三项研究间互不相同的罗替戈汀透皮贴剂量、研究持续时间及人种差异可能为异质性来源。纳入的三项研究中，Bhidayasiri等[11]及Trenkwalder等[17]的研究均提示罗替戈汀透皮贴对PD患者睡眠质量有改善作用，差异有统计学意义（P<0.05）。Mizuno等[14]的研究提示罗替戈汀透皮贴可能改善PD患者的睡眠质量，但差异无统计学意义（P>0.05）。NMSS的疲劳/睡眠方面的分析结果提示罗替戈汀透皮贴可有效改善PD患者的睡眠质量及疲劳感，差异有统计学意义（P<0.05）。综上所述，罗替戈汀透皮贴对PD患者睡眠障碍有治疗作用，但PD睡眠障碍可包括白天嗜睡、入睡困难、易醒、早醒等，现有数据尚不能对此做出分析，需进一步更详细地研究。

PDQ量表常被用作PD患者生活质量的评估，有PDQ-39及简化版PDQ-8两种版本，PDQ中包含患者运动、躯体不适及日常活动方面，因而对神经精神症状的评估有限。PDQ-39、PDQ-8的分析结果提示罗替戈汀透皮贴可有效改善PD患者整体生活质量，差异有统计学意义（P<0.05）。

综上所述，本Meta分析纳入研究质量佳，纳入患者例数较多，对结论有一定论证强度，但仍有改正空间。本次研究所提取的数据均为已发表数据，另外，由于受文种限制，文献检索时仅使用英文，搜索的数据库有限，可能存在选择偏倚。各评估量表纳入的研究數较小，可能存在发表偏倚。目前PD的神经精神症状尚无统一的评价方法，且各方法及评估量表间的优劣也无定论，部分评估量表存在多种症状的混合，这些在一定程度上影响了对结果的解读。最后，本研究提取的数据大多非主要结果，纳入的研究数量有限，仍需进一步研究。

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（收稿日期：2017-12-19 本文編辑：祁海文）