合成生物学在医药学领域应用前景广阔

潘锋

合成生物学作为一门新兴的交叉学科，其颠覆性的技术创新，让人类“可以像组装机器一样组配生物”的设想成为现实，这一学科也被誉为生命科学的第三次革命。科技部“973”合成生物学项目首席科学家、清华大学生命科学学院陈国强教授在接受记者采访时说，以合成生物学为基础的下一代工业生物制造具有节能、节水、连续发酵制造、产物最终浓度大幅度提高等优势。合成生物学在医学、制药、化工、能源、农业等领域有着广阔的应用前景。

合成生物学历经百年发展

陈国强教授介绍，合成生物学最早源于合成科学。1828年，科学家利用氰氨酸与硫酸铵人工合成了尿素，首次实现了从无机物到有机物的一大飞跃。1910年法国科学家Metaphor提出了合成生物学这一概念，并十分有远见地提出了生命科学要从描述走向分析，从分析走向合成这一全新的思路。1958年至1970年，合成科学领域诞生了两件具有里程碑意义的事件，一是中国科学家在世界上首次人工合成牛胰岛素，这也是国际上第一次合成具有生理活性的蛋白质；二是人类成功合成DNA、RNA，破译了遗传密码，建立了中心法则。

1953年至1955年间，系统科学和分子生物学快速发展，其中DNA双螺旋结构的发现和胰岛素一级结构的确定成为最具突破性的生命科学事件。DNA双螺旋结构确定了生命的分子结构，胰岛素一级结构的确定则为日后人工合成牛胰岛素起到了巨大的推动作用。1961年乳糖操纵子研究完成，提示生物体细胞的反应和代谢都存在复杂的调控系统，此后更多的研究也都证实了调控在细胞调节通路和响应复杂环境等方面具有十分重要的作用。20世纪70年代，DNA重组技术问世并快速发展；2002年，人类历史上第一个人工合成病毒脊髓灰质炎病毒在纽约州立大学诞生；2006年，诱导性多功能干细胞技术（iPS）问世；2010年，首个人工合成基因组的原核生物诞生；2014年，首个人工合成酵母基因组染色体在酵母细胞内正常发挥功能；同年，CRISPR/Cas9基因剪辑技术获得美国专利授权；2016年，世界上首个人工合成基因组细胞生物诞生。

从20世纪末到21世纪初，分子生物学、细胞生物学、系统生物学、DNA测序与合成技术、基因编辑技术、理论生物学、计算生物学等一系列生物技术、生物工程、代谢工程等的飞速发展，极大地促进了基因组学和系统生物学的发展。科学家们对于生命制造的技术能力已不再局限于细胞核移植或基因修饰，而是希望将工程学的理念和思想引入生命科学研究中来。从本世纪初开始，人类设计并创造出新的生物分子、调控网络和代谢通路，从认识生命走向设计生命和改造生命。

陈国强教授说，合成生物学是综合利用化学、物理、分子生物学和信息学的知识和技术，设计、改造、重建或制造生物分子、生物体部件、生物反应系统、代谢途径和过程乃至细胞和生物个体。合成生物学是生命科学的颠覆性技术创新，是把生命做成工程化、模块化、底盘化的体系并去构建工程化的生命，自主设计的原型生物细胞，基因组合成能力和非天然生物分子组成了“工具包”，在其支持下，人们可以实现生命的工程化和工程化的生命，实现从设计、合成、检测的不断循环。合成生物学让生物技术不再只停留在原来的单纯简单模拟，而是进入了复杂可重复、定量可控和人工设计的全新阶段，有助解决人类所面临的医药、资源、环境、生态等一系列难题。

在生物医药开发方面，利用合成生物学可设计新的生物合成途径，产生更多天然药物及类似物，有利于发现、分离、获得新的天然药物；将合成生物学原理广泛应用于肿瘤治疗的免疫细胞设计，可以制定多样化的治疗策略，最大可能地达到高效、低毒、可控的目标；合成生物学还能满足研发快速、灵敏诊断试剂和体外诊断系统，早期筛查、临床诊断、疗效评价等的需求，推动新型疫苗的研发和产业化。在中药等珍稀资源量产化方面，利用合成生物学可获取大量的天然活性物质，在保障其功效的同时满足应用需求。

國际生物医药研发热点

陈国强教授介绍说，合成生物学已成为全球生物医药科技研发和商业开发的热点领域。据来自中国科协创新智库产品发布的报告显示，近年来国际合成生物学研究在医药领域取得了多项重要进展——

一是工程化真菌用于青蒿素前体人工合成。美国Amyris公司在2013年4月成功开发出能生成青蒿素化学前体的人工酵母，该药是新兴的合成生物学领域取得的第一项成果，青蒿素能够成为发展中国家每年数亿疟疾感染者的救命药物。法国制药业巨头Sanofi宣布开始应用Amyris生物技术公司开发的青蒿素生产工艺工业化生产青蒿素，2014年产出35吨青蒿素原料药，可供7000万治疗人份用药，预测未来生产出的青蒿素原料药，可以提供给1到1.5亿治疗人份用药。

二是工程化细菌用于诊断早期癌症与糖尿病。美国MIT的生物医学工程师Sangeeta Bhatia与来自UCSD的Jeff Hasty团队通过遗传改造向大肠杆菌植入LacZ报告基因，这一基因能够在细菌接触到肿瘤细胞时开始表达，从而表达大量的LacZ酶。随后研究人员向小鼠注射交联的化学发光底物，这一底物在LacZ存在的情况下会被切割从而释放化学发光，汇集到小鼠尿液中。具有这一信号的尿液样品将会由原本的黄色变为红色；另外，Bhatia等人还发现这一手段比常规显微镜更加灵敏，对于直径小于一厘米的肿瘤也能够明显检测到。在另外一项独立的研究中，来自法国Montpellier大学的结构生物学家Jerome Bonnet等人利用相似的技术成功检测到了糖尿病的症状，主要标志为尿液中的糖类成分。

三是人工合成细胞感应分子Notch用于杀死肿瘤细胞。美国加利福尼亚大学的Wendell Lim团队在老鼠的细胞中创造了新的人造Notch分子，这种分子可能改造、转换一个细胞，让其在体内能够识别任何分子和打开任何基因的响应。例如细胞会感应分子的损伤和打开刺激修复的基因，或者它们可能会感应到“癌症”的相关分子并激活基因，让免疫系统杀死肿瘤细胞。它们甚至可能感应微小的人造支架的蛋白质，填充膀胱、肝脏或其他专门的细胞生成替代器官。