烟酸治疗维持性血液透析患者高磷血症的疗效和安全性分析

王健生 ，沈惠芬 ，易继飞 ，顾银颖 ，吴正青 ，戴红惠 ，沈康飞

1.苏州市吴江区中医医院（苏州市吴江区第二人民医院）肾内科，江苏苏州 215221；2.苏州市吴江区中医医院（苏州市吴江区第二人民医院）检验科，江苏苏州 215221

慢性肾脏病矿物质与骨异常（CKD-MBD）是由于慢性肾脏病导致的矿物质和骨代谢异常综合征[1]。研究显示，CKD患者普遍存在高磷血症，高磷血症是异位钙化的启动因素，与心血管并发症密切相关。一项包括2 950例患者参加的前瞻性研究提示血磷是慢性肾脏病（CKD）全因死亡率的独立预测因子，也可预测心血管死亡率，显示CKD患者应合理降磷治疗，并且使血磷接近正常范围[2]。

对于高磷血症的治疗，包括通过饮食控制来减少磷的摄入、加强透析以促进磷的排泄以及通过磷结合剂来减少肠道磷的吸收。但是，透析患者联合限制饮食的情况下，仍需要磷酸盐结合剂来降磷。目前常用的磷结合剂包括含钙的磷结合剂、非吸收性聚合物（司维拉姆）、重金属制剂（碳酸镧、氢氧化铝）[3]，碳酸镧、司维拉姆由于价格昂贵，临床使用未得到普及，应大剂量含钙磷结合剂常常导致高钙血症的发生，从而限制了新型与传统磷结合剂的使用。有文献显示，烟酸及其组分可以用于治疗慢性肾脏病伴有的高磷血症和脂肪代谢异常，从而有效预防心血管并发症的发生[4]。于2014年12月—2016年12月期间，该研究的主要目的是观察烟酸治疗维持性血液透析患者高磷血症的疗效和分析其安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 入组标准

将在该院进行维持性血液透析的透龄大于3个月的202例患者进行筛查，选取符合入组标准的60例患者进行研究。入组标准：①年龄>18岁；②维持透析时间>3个月；③入组前两周的磷结合剂剂量稳定；④血磷≥1.78 mmol/L。排除标准情况：妊娠、肝病史、活动性消化性溃疡、应用卡马西平的患者，以及既往接受烟酸治疗、过去的30 d内未规律透析的患者，研究遵循的程序符合医学伦理委员会所制定的伦理学标准，并获得该委员会的批准，标本的采集均在获得受试者知情同意后完成。

1.2 方法

将60例维持性血透患者进行随机分组，分为烟酸治疗组和对照组，总疗程8周。烟酸（国药准字H31021548）剂量 600 mg/d（200 mg tid），不能耐受的患者剂量减量至300 mg/d（100 mg tid）。共同应用的磷结合剂（碳酸钙600～1 200 mg/d）和活性维生素D在研究期间不改变治疗方案。入组前、治疗4周后、治疗8周后分别检测血清磷（P）、钙(CA)、全段甲状旁腺激素(iPTH)、碱性磷酸酶(ALP)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、谷丙转氨酶(ALP)、血小板计数(PLT)等指标。生化采用日立7600-020生化分析仪检测，甲状旁腺激素采用化学发光法，血小板计数采用血球仪法进行检测。

1.3 统计方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，各组数据符合正态分布，两组之间的比较用独立样本t检验，治疗前后的差异用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料及指标比较

入组时两组患者在性别、年龄、透析龄以及实验室 指标如 CA、P、PTH、ALP、TG、TC、HDL、LDL、ALT、PLT等基本数据对比差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组一般资料及指标比较（±s）

表1 两组一般资料及指标比较（±s）

组别 年龄（岁） 透龄（个月） CA（mmol/L） P（mmol/L）烟酸治疗组（n=27）对照组（n=30）t值P值59.52±12.63 61.8±13.91-0.646 0.521 51.04±45.84 52.03±45.58-0.082 0.935 2.33±0.11 2.31±0.10 0.518 0.606 2.07±0.18 2.07±0.23-0.105 0.917 PTH（pg/dL） ALP（mmol/L）331.85±83.96 324.80±84.43 0.316 0.753 104.19±42.75 108.40±49.46-0.342 0.733续表1组别 TG（mmol/L） TC（mmol/L） HDL（mmol/L） LDL（mmol/L） ALT（mmol/L） PLT（×109/L）烟酸治疗组（n=27）对照组（n=30）t值P值1.22±0.55 108.40±49.46-1.429 0.159 4.98±1.00 5.03±1.19-0.192 0.849 1.44±0.23 1.55±0.29-1.608 0.113 2.84±0.70 2.76±0.69 0.448 0.656 26.78±5.83 26.70±5.81 0.05 0.96 191.33±40.86 197.33±47.72-0.507 0.614

2.2 治疗组与对照组比较

治疗组与对照组在治疗4周和8周后血钙皆有升高（P=0.035、0.021 和 0.011、0.009），两组治疗前后结果均差异有统计学意义。血磷均有所下降 （P=0.004、0.000 和 0.000、0.001），烟酸治疗组血磷下降更明显，差异有统计学意义（P<0.01）。对于血脂的影响，治疗组可以降低甘油三酯、总胆固醇及低密度脂蛋白水平，治疗前后对比，差异有统计学意义（P=0.034、0.000、0.000），而对照组治疗前后对比，差异无统计学意义（P=0.323、0.183、0.093）。 两组间甲状旁腺激素和碱性磷酸酶、谷丙转氨酶和血小板计数差异无统计学意义，见表 2、表 3。

表2 烟酸治疗组治疗前后对比（±s）

表2 烟酸治疗组治疗前后对比（±s）

时间 Ca（mmol/L） P（mmol/L） PTH（pg/dL） ALP（mmol/L） TG（mmol/L）治疗前治疗4周后t值P值治疗前治疗8周后t值P值2.33±0.11 2.39±0.12-2.225 0.035 2.33±0.11 2.39±0.12-2.450 0.021 2.01±0.16 1.93±0.15 2.393 0.024 2.01±0.16 1.86±0.17 5.091 0.000 331.85±83.96 324.96±77.11 1.268 0.216 331.85±83.96 326.00±72.56 0.875 0.389 104.19±42.75 97.78±46.50 0.853 0.402 104.19±42.75 106.41±39.02-0.221 0.826 1.22±0.55 1.14±0.45 2.209 0.036 1.22±0.55 1.11±0.43 2.237 0.034续表2时间 TC（mmol/L） HDL（mmol/L） LDL（mmol/L） ALT（U/L） PLT（×109/L）治疗前治疗4周后t值P值治疗前治疗8周后t值P值4.98±1.00 4.20±0.84 2.486 0.001 4.98±1.00 4.14±0.83 2.268 0.000 1.44±0.23 1.43±0.21-1.936 0.601 1.44±0.23 1.47±0.24-1.897 0.511 2.84±0.70 2.56±0.62 2.740 0.011 2.84±0.70 2.34±0.56 6.011 0.000 26.78±5.83 26.15±5.91 0.364 0.719 26.78±5.83 26.89±6.05-0.067 0.947 191.33±40.86 188.00±39.10-0.869 0.631 191.33±40.86 185.04±42.03 0.154 0.343

2.3 治疗组与对照组组间比较

对照组在治疗8周后，血钙、甲状旁腺激素、谷丙转氨酶及血小板变化差异无统计学意义，而烟酸治疗组血磷、总胆固醇甘油三酯及低密度脂蛋白在治疗8周后均有显著下降 （P=0.034、0.016、0.000、0.021），见表4，其中有3例患者因颜面潮红、麻木不能耐受而退出研究，其他患者在减量使用后顺利完成临床研究。

表3 对照组治疗前后对比（±s）

表3 对照组治疗前后对比（±s）

时间 Ca（mmol/L） P（mmol/L） PTH（pg/dL） ALP（mmol/L） TG（mmol/L）治疗前治疗4周后t值P值治疗前治疗8周后t值P值2.31±0.10 2.37±0.09-2.703 0.011 2.31±0.10 2.36±0.07-2.786 0.009 2.07±0.23 2.00±0.26 4.162 0.000 2.07±0.23 2.00±0.28 3.506 0.001 324.80±84.43 315.00±67.44 1.569 0.128 324.80±84.43 308.77±63.07 1.516 0.140 108.40±49.46 112.27±52.72-0.334 0.741 108.40±49.46 114.93±50.51-0.466 0.645 1.41±0.45 1.38±0.44 1.464 0.154 1.41±0.45 1.40±0.45 1.006 0.323续表3时间 TC（mmol/L） HDL（mmol/L） LDL（mmol/L） ALT（U/L） PLT（×109/L）治疗前治疗4周后t值 P值治疗前治疗8周后t值 P值5.03±1.19 5.05±1.19 1.846 0.705 5.03±1.19 5.12±1.06-0.335 0.740 1.55±0.29 1.55±0.26 0.414 0.682 1.55±0.29 1.56±0.31-0.818 0.420 2.76±0.69 2.80±0.59-1.068 0.294 2.76±0.69 2.73±0.68 1.736 0.093 26.70±5.81 28.03±5.65-0.881 0.386 26.70±5.81 25.20±5.63 1.040 0.307 197.33±47.72 193.57±36.93 0.925 0.362 197.33±47.72 196.70±43.85 0.306 0.762

表4 烟酸治疗组与对照组治疗后对比（±s）

表4 烟酸治疗组与对照组治疗后对比（±s）

时间 Ca（mmol/L） P（mmol/L） PTH（pg/dL） ALP（mmol/L） TG（mmol/L）烟酸治疗组治疗4周后（n=27）对照组治疗4周后（n=30）t值P值烟酸治疗组治疗8周后（n=27）对照组治疗8周后（n=30）t值P值2.39±0.12 2.37±0.09 0.666 0.508 2.39±0.12 2.36±0.07 1.197 0.238 1.93±0.15 2.00±0.26-1.244 0.219 1.86±0.17 2.00±0.28-2.170 0.034 324.96±77.11 315.00±67.44 0.520 0.605 326.00±72.56 308.77±63.07 0.959 0.342 97.78±46.50 112.27±52.72-1.095 0.278 106.41±39.02 114.93±50.51-0.707 0.482 1.14±0.45 1.38±0.44-2.089 0.041 1.11±0.43 1.40±0.45-2.497 0.016续表4时间 TC（mmol/L） HDL（mmol/L） LDL（mmol/L） ALT（U/L） PLT（×109/L）烟酸治疗组治疗4周后（n=27）对照组治疗4周后（n=30）t值P值烟酸治疗组治疗8周后（n=27）对照组治疗8周后（n=30）t值P值4.20±0.84 5.05±1.19-3.070 0.003 4.14±0.83 5.12±1.06-3.874 0.000 1.43±0.21 1.55±0.26-1.806 0.076 1.47±0.24 1.56±0.31-1.257 0.214 2.56±0.62 2.80±0.59-1.458 0.150 2.34±0.56 2.73±0.68-2.384 0.021 26.15±5.91 28.03±5.65-1.231 0.224 26.89±6.05 25.20±5.63 1.091 0.280 188.00±39.10 193.57±36.93-0.553 0.583 185.04±42.03 196.70±43.85-1.022 0.311

3 讨论

有文献报导，高水平的血清磷酸盐水平与CKD患者人群中死亡率的增加独立相关。每增加1 mg/dL血磷水平，死亡率风险增加 44%（95%CI，1.33～1.56）[5]。而目前含钙的磷结合剂有导致高钙的风险，烟酸作为第一种降胆固醇药物，对高脂血症的治疗有良好的疗效。特别降低血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），有效地提高高密度脂蛋白胆固醇 （HDLC），高达35%[6]。应用烟酰胺治疗血液透析患者高脂血症时发现其血磷水平也同时下降[7]，从而开始了对烟酸及烟酰胺在降磷方面的相关研究。

烟酰胺并不是一个真正的磷酸盐结合剂，但是通过抑制在小肠和肾小管的钠磷协同转运蛋白，减少肠道内磷的吸收和肾小管内磷的重吸收，从而使血磷下降。有研究发现平均剂量为1 000 mg/d的烟酰胺在治疗高磷血症时比钙剂更有效[8]。而N.S.Zahed等[9]的研究显示显示烟酸（100 mg/d）可以有效降低血清磷水平。该研究显示，患者接受150～600 mg/d剂量烟酸的治疗，血磷分别为（2.01±0.16）mmol/L 降至（1.93±0.15）mmol/L（P=0.004）、（1.86±0.17）mmol/L（P=0.000）；（2.07±0.23）mmol/L 降至 （2.00±0.26）mmol/L（P=0.000），（2.00±0.28）mmol/L（P=0.001），提示该剂量的烟酸可以达到有效的降磷作用。

以往研究显示，有一半以上的慢性肾脏病患者死于心血管疾病，而心血管并发症的发生与血管钙化密切相关，血管钙化是心血管死亡率的强有力的预测因素[10]，Rivara MB等[11]研究也显示，在进行维持透析的病人中，高血清未校正钙浓度与透析患者的全因死亡率及心血管事件死亡率的发生呈正相关。同时，高血清磷与高死亡率相关，而与透析的方式无关。

Takahashi等人[12]发现应用烟酰胺12周可以显著降低血清磷水平而没有引起血清钙水平显著变化。该研究显示，由于联合碳酸钙（600～1 200 mg）治疗，患者血钙皆有升高，显示应用含钙的磷结合剂不可避免的升高血钙。而烟酸联合小剂量钙剂可取得更好的疗效，并不会导致血钙过分的升高。且都在控制范围之内，与文献报道相一致。而甲状旁腺激素和碱性磷酸酶水平在该研究中未见明显变化。

Mullers等人[13]的研究已经表明，烟酸能有效降低血清磷水平，并可降低甘油三酯及低密度脂蛋白水平，该研究显示两组血磷均有下降，而对于血脂的影响，烟酸治疗组可以降低甘油三酯、总胆固醇及低密度脂蛋白水平，而对照组结果上述指标治疗前后无统计学意义，提示烟酸能有效改善高脂血症。有文献也证实，烟酸通过调节血脂和磷的水平对减少心血管疾病以及心血管相关死亡率起着重要的作用[14]，提示烟酸不但可作为临床上良好的降磷药物，同时可以减少心血管事件发生，从而增加透析患者存活率。

高剂量的烟酸常出现痛风、头痛、面部潮红、瘙痒、血小板减少症、高血糖症、肝酶升高、高尿酸血症等并发症，文献报道超过1 500 mg/d的烟酰胺的患者出现腹泻、血小板计数减少，当烟酰胺减少或停止时，腹泻和血小板减少消失，也有文献报道，应用烟酸1 000 mg/d，连续应用8个月，并且血磷、血脂下降而无血小板计数减少等不良反应，提示烟酸应用于慢性肾脏病伴高磷血症的患者安全有效[15]，该文与文献报道相似，未见血小板减少及肝功能损害等并发症的出现，其中有3例患者因颜面潮红、麻木不能耐受而退出研究，其他患者在减量使用后顺利完成临床研究。

4 结论

烟酸联合小剂量钙剂治疗高磷血症，可以明显降低血磷水平而对血钙影响较小，同时还可以降低血脂，理论上可减少高脂血症诱发的心血管并发症。并未出现肝功能损害及血小板异常，所以，烟酸用于慢性肾脏病维持性血透患者降磷治疗安全有效,并且价廉。

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