经前期综合征肝气逆证病证结合临床疗效评价标准研究❋

2018-06-22 09:12高冬梅高明周王海军王杰琼张惠云乔明琦
中国中医基础医学杂志 2018年5期
关键词:肝气安慰剂总分

高冬梅,高明周,2,安 礼,王海军,王杰琼,张惠云,乔明琦△

(1. 山东中医药大学中医基础理论研究所,济南 250355; 2. 山东中医药大学中医学院,济南 250355; 3. 济南市中心医院情志病证临床研究中心,济南 250013)

经前期综合征(premenstrual syndrome,PMS)是指在经前反复出现,引起患者精神情绪、躯体和行为改变并严重影响育龄妇女日常学习、工作与生活的证候[1],其严重症状类型经前烦躁障碍(premenstrual dysphoric disorder, PMDD)[2-3],临床证候呈规律性分布,肝气逆证占PMS的58.9%,是其最主要的证候亚型,诊断及疗效评价以患者自评量表为主要工具[4]。目前对该病的发病机制已有深入研究但尚未揭示[5]。临床多选用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs治疗,可针对性地改善PMS患者经前部分症状[6],疗效均是根据临床症状的改善程度进行评价,却未见从医生评价和患者自评角度对该病患者作出疗效评价报道,亦未见到从临床症状和微观结合角度对其进行疗效的评价研究[7-9]。因此,创新性地从医患角度制定标准用于PMS肝气逆证患者的疗效评价迫在眉睫。本研究拟采用DRSP、医生评价、患者自评与血清P、E2、PRL、5-HT、NE含量相结合方法,尝试建立反映PMS肝气逆证疗效功能性指标,为其疗效评价提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 患者 纳入456例PMS肝气逆证患者;病例随机分配至经前平组与安慰剂组,双盲给药3个月经周期。患者在年龄、月经周期、经前期及症状综合评分方面比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.1.2 用药 选用经前平颗粒(规格4 g/每袋),每日3次,每次1袋(扬子江药业集团江苏制药股份有限公司,国药准字Z20000127)。

1.2 诊断和排除标准

1.2.1 PMS诊断标准 PMS诊断标准参照美国妇产科学协会(ACOG)1996年推荐的PMS国际诊断和患者症状严重程度评价量表DRSP,考察国内PMS患者的适用性并修订DRSP量表[10-11]。

1)患者自述月经前5 d期间具有下列症状之一,且已存在至少3个月经周期:情绪低落或抑郁消沉;愤怒发火情绪失控;易激惹;焦虑; 思维不清晰;乳房胀痛或触痛;腹胀;头痛;手足肿胀。2)患者工作、学习、日常社会活动和人际关系及其他方面的应对能力下降;3)月经开始后的4 d内症状逐渐减轻或消失,本次月经周期未再发作;4)上述症状在该月经周期后的2个月经周期内会重复出现;5)症状表现在无服药、酗酒及激素摄入等情况下。具备5项以上症状且经后自动消失者诊断为经前期综合征。

1.2.2 PMS肝气逆证诊断标准[12]主症:(1)经前烦躁易怒,甚则无原因发火且难以自控;(2)乳房胀痛;(3)小腹胀或痛。次症:(1)失眠多梦;(2)头痛;(3)胃脘胀痛或嗳气吞酸;(4)月经提前;(5)性欲减低或厌恶房事;(6)注意力不集中;(7)工作、理家能力下降;(8)疲乏;(9)食欲亢进;(10)饮食偏嗜;(11)腰痛;(12)与人争吵后易哭泣。具备主症(1)且具备其他2项主症中任一项或全部,具备次症中至少2项,结合舌象脉象可作出诊断。

1.2.3 排除标准 符合纳入标准但正接受其他介入治疗者;有明显兼夹与合并症者,以及乳腺增生与痛经为主症者,并发痛经经检查证实由盆腔炎、子宫内膜异位症、子宫肿瘤所致;年龄介于18岁以下或46岁以上,并处于妊娠或哺乳期的妇女;同时患有造血系统和心血管等严重原发性疾病、精神病患者;服用避孕药、维生素类及其他治疗经前期综合征药物者;过敏体质者。

1.3 临床症状评价方法

采用医生和患者分别填写《PMS肝气逆证症状严重程度医生评价表》《DRSP》《PMS肝气逆证症状严重程度患者自评表》相结合方法评价PMS肝气逆证患者临床症状,受试者连续填写3个月经周期。

1.4 标本采集方法

2次血液样本采集并对血清性激素与单胺类物质进行检测,时间为患者第3个月经周期排卵前1~2 d及排卵后7~8 d。

1.5 标本检测方法

性激素测定:血液标本3000 r/min,离心20 min,分离血清后每份血清设平行管2个进行测定。取两管均数为测定值,操作按说明书进行。使用I125 标记的血清E2、P放射免疫试剂盒(潍坊三维生物工程集团有限公司)和GMJ型全自动放射免疫r计数器(江苏省医疗电子研究所)。

单胺类物质测定方法:Agilent 1100高效液相色谱仪(二元泵,自动进样器,柱温箱,ECD检测器),LGR16-W高速冷冻离心机(北京医用离心机厂)。

1.6 统计学方法

采用PEMS 3.1统计软件进行统计分析,经前平组与安慰剂组治疗前后比较采用K相关样本秩和检验,组间比较采用独立样本秩和检验,微观指标比较采用t检验和单因素方差分析。

2 结果

2.1 症状疗效评价

2.1.1 应用DRSP疗效评价结果 表1显示,治疗前2组比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性;治疗后经前平组较安慰剂组疗效比较差异有统计学意义(P<0.01),说明经前平组疗效明显优于安慰剂组,提示经前平颗粒有效改善PMS肝气逆证临床症状。

表1 DRSP经前期总分在经前平组与安慰剂组中治疗前、中、后同期比较结果

注:与治疗后安慰剂组比较:**P<0.01(由于该课题涉及7家中心,收集量表情况不一,例数均不相同)

2.1.2 应用“PMS肝气逆证症状严重程度医生评价表”评价结果 以经前期得分作为观察对象,与“医生评价表”中各条目及总分比较,结果显示治疗前、中、后差异有统计学意义(P<0.05),表明“经前平颗粒”对PMS肝气逆证的各个症状均有显著疗效。该表应用于2组各症状及总分经前期分值治疗前显示,各条目及组间之间比较治疗前差异无统计学意义(P>0.05),提示相关症状治疗前的严重程度基本一致,疗效具有可比性。而失眠多梦、烦躁易怒、小腹胀痛、乳房胀痛、注意力不集中以及总分在2组治疗中比较差异有统计学意义(P<0.05),提示该类症状得到明显缓解。相对于安慰剂组,药物对该类指标的疗效在2个月经周期较显著(P<0.01),而2组头痛、胃脘胀痛、肢体浮肿、疲乏疗效比较差异无统计学意义。治疗后上述症状及总和2组比较差异有统计学意义(P<0.01),说明经前平组的疗效明显优于安慰剂组。

2.1.3 “PMS肝气逆证症状严重程度者自评表”疗效评价结果 以经前期分值为观察对象,“患者自评表”中各条目及总分在治疗前、中、后比较差异有统计学意义(P<0.01),提示应用“经前平颗粒”对PMS肝气逆证的各个症状均有明显疗效。该量表对于区分该病的严重等级、效用明显且反应度良好[13]。该表应用于2组各症状及总分经前期分值治疗前比较显示,治疗前各条目2组之间比较差异无统计学意义(P>0.05),提示以上症状在治疗前的严重程度基本一致,具有可比性。而2组烦躁易怒、小腹胀痛、胃脘胀痛、疲乏、工作理家能力以及总分在治疗中比较差异有统计学意义(P<0.05),提示该类症状通过1个月经周期治疗得到明显缓解。治疗后上述症状及总分2组比较差异有统计学意义,说明该类症状在治疗中期和后期疗效明显优于安慰剂组。从其症状治疗前后均数变化趋势可看出,通过2组治疗基本上所有症状都得到缓解,而经前平组对整个病证的疗效要明显优于安慰剂组。

2.1.4 基于DRSP、“医生评价表”“患者自评表”建立的疗效评价标准 (1)依据DRSP建立PMS肝气逆证疗效评价标准:表2显示,依据DRSP量表对PMS肝气逆证患者每日症状评测结果,通过经前平颗粒治疗前、中、后比较,治疗后症状改善显著(P<0.01),此结果为DRSP用于该病证疗效评价提供依据。治疗后经前期、卵泡期变化小于50分为无效;经前期总分50~100分提示有效;治疗后100~150分提示显效;82分以内提示痊愈。

表2 经前平组经前期DRSP总分秩和检验结果分)

注:与治疗前、治疗中比较:**P<0.01

(2)依据“医生评价表”建立疗效评价标准:以上结果用于疗效评价,经前期总分标准:治疗后小于4分提示无效;4~8分为有效;8~12分提示显效;9分以内提示痊愈。

表3 “医生评价表”各条目及总分的经前期分值均值治疗前、中、后比较分)

注:与治疗后安慰剂组比较:**P<0.01

表4 “医生评价表”各条目及总分的经前期分值均值治疗前、中、后比较[例(%)]

(3)标准制定依据:PMS肝气逆证病情治疗前为中等程度,治疗后基本治愈,根据数据变化离散度结合临床实际确定标准。

(4)依据“患者自评表”建立评价标准:以上结果用于经前期分值疗效评价标准:治疗后经前期总分均分变化小于5分提示无效;5~10分为有效;10~15分之间提示显效;治疗后经前期在5分以内提示痊愈。

表5 “患者自评表”总分的经前期分值5 d均分治疗前、中、后比较分)

注:与治疗后安慰剂组比较:*P<0.05

表6 “患者自评表”总分的经前期分值5 d均分治疗前、中、后比较[例(%)]

2.2 微观指标疗效评价结果

2.2.1 经前平组治疗前后,血清NE、PRL、 5-HT、E2、 P、E、指标比较 表7显示,与治疗前比较,E2在排卵期和黄体期均显著升高(P<0.01),P黄体期显著升高(P<0.01),说明经前平颗粒对上述指标有明显改善作用,提示这些指标可反映其治疗效果。

表7 经前平组治疗前后血清E2、P在月经周期不同时期变化比较分)

注:与治疗前比较:**P<0.01

表8显示,与治疗前比较,血清PRL、5-HT、NE治疗后均显著降低(P<0.01),说明经前平颗粒对上述指标有调整作用,可作为疗效观测指标。

表8 经前平组治疗前后PRL、5-HT、NE变化比较

注:与治疗前比较:**P<0.01(微观指标疗效评价结果中,由于血清标本在运输过程中出现部分样本微观指标含量降解情况,检测中将其废弃,故而出现例数不对应情况)

2.2.2 安慰剂组治疗前、后血清NE、PRL、 5-HT、E2、 P、E、指标比较 与治疗前比较,患者的E2、P值在排卵期、黄体期安慰剂治疗后并未得到改善,患者血清中PRL、5-HT、 NE含量亦无变化,说明安慰剂未能调节上述指标。

3 讨论

本研究一方面从宏观角度建立PMS肝气逆证疗效评价指标。通过DRSP对PMS肝气逆证患者药物干预测量评价的应用,为国内PMS肝气逆证诊断和疗效评价提供了客观的测量工具[14]。同时,应用上述3个量表对经前平颗粒、安慰剂疗效评测发现,二者均有效但前者疗效优于后者,说明上表可用来进行疗效评价,并总结反映中医药临床疗效特点的功能性检测指标,亦可为该病证结合疗效评价标准研究方案提供依据。另一方面,从微观角度建立PMS肝气逆证疗效评价实验室参考指标。美国学者研究发现,雌激素水平降低与该综合征有关[15-16]。我们研究中已发现,PMS肝气逆证患者血清E2、P、PRL、5-HT、NE含量有明显改变[3]。本研究发现,患者在经前平颗粒治疗后E2、P排卵期和黄体期水平均有显著升高,PRL、5-HT、 NE均有显著降低,提示以上指标能灵敏地反映疗效,可作为PMS肝气逆证疗效评价参考指标。而上述指标对于安慰剂回应则不敏感,进一步说明经前平颗粒的调整作用以及对疗效反映的敏感性。我们前期研究已显示,PMS肝气逆证患者存在E2、P黄体期分泌峰阙如或低平,PRL、5-HT、NA含量升高[15,18]。本实验部分证实,上述指标可成为该病证疗效评价的参考指标。

目前,国内外缺乏相关亚型明确的诊断及疗效评价标准,而我团队国内PMS/PMDD辨证诊断和疗效评价大样本、多中心研究已有论述[17-18]。本研究在PMS流行病学调查基础上自行研制和引进量表,为该病证诊断和疗效评价提供客观量化工具。通过两表在经前平颗粒和安慰剂治疗前后疗效评价中的作用,已筛选出对该病证疗效反应灵敏的血清P、E2等指标进而确定疗效评价指标,为初步建立该病证疗效评价标准及中西医妇科临床诊疗提供参照,为建立PMS肝气逆证疗效评价的行业标准提供依据。

3.1 依据患者临床表现建立量化诊断和疗效评价标准

临床表现方面,应用DRSP、“医生评价表”“患者自评表”量表进行评价。

3.1.1 依据DRSP经前5 d总分建立PMS肝气逆证疗效评价标准阈值 治疗后经前期总分变化小于50分为无效;治疗前后经前期总分变化介于50~100分之间为有效;治疗前后分值变化在100~150分之间提示显效;治疗后分值在82分以内提示痊愈。

3.1.2 依据《医生评价表》经前期分值建立PMS肝气逆证疗效评价标准阈值 治疗后经前期总分变化小于4分提示无效;经前期总分变化介于4~8分之间为有效;经前期总分变化介于8~12分之间为显效;治疗后经前期分值在9分以内为痊愈。

3.1.3 依据“患者自评表”经前5 d均分建立PMS肝气逆证疗效评价标准阈值 治疗后经前期均分变化小于5分提示无效;治疗后经前期均分变化介于5~10分为有效;治疗后经前期均分变化介于10~15分之间提示显效;治疗后经前期均分在5分以内提示痊愈。

3.2 依据微观指标建立疗效评价标准阈值E2

排卵期(126.31±67.44)、黄体期(146.70±82.44);P:排卵期(4.46±4.17)、黄体期(6.91±3.66);PRL(20.24±4.39);5-HT(32.57±32.13);NE(126.30±99.06)。如果上述检测指标数据在以上范围内,则符合PMS肝气逆证微观指标诊断。

虽然PMS肝气逆证疗效评价各自从宏观和微观不同角度说明问题,但由于该病证发病机制尚未明确,因此疗效评价以临床表现为主要依据,即3个量表的测量结果、微观指标仅作为参考依据,根据该结论将为建立PMS肝气逆证疗效评价标准提供依据。

参考文献:

[1] 曹泽毅.中华妇产科学[M].北京:人民卫生出版社,1999:2222-2232.

[2] CASTLE D. Mood disorders in women[J]. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry, 2001, 35(3):415-416.

[3] FREEMAN EW, SONDHEIMER SJ.Premenstrual Dysphoric Disorder: Recognition and Treatment[J].Prim Care Companion J Clin Psychiatry,2003,5(1):30-39.

[4] 乔明琦,徐杰,韩秀琴,等.经前期综合征证候分布规律的流行病学调查研究[J].中国中医基础医学杂志,1997,3(3):31-34.

[5] FREEMAN EW, SONDHEIMER SJ.Premenstrual Dysphoric Disorder: Recognition and Treatment[J].Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 2003,5(1):30-39.

[6] DE BERARDIS D, SERRONI N, SALERNO RM, et al.Treatment of premenstrual dysphoric disorder (PMDD) with a novel formulation of drospirenone and ethinyl estradiol[J].Ther Clin Risk Manag, 2007,3(4):585-590.

[7] REED SC, LEVIN FR, EVANS SM.Changes in mood, cognitive performance and appetite in the late luteal and follicular phases of the menstrual cycle in women with and without PMDD (premenstrual dysphoric disorder)[J].Horm Behav, 2008,54(1):185-193.

[8] ERIKSSON E, EKMAN A, SINCLAIR S, et al. Escitalopram administered in the luteal phase exerts a marked and dose-dependent effect in premenstrual dysphoric disorder[J]. J Clin Psychopharmacol,2008,28(2):195-202.

[9] MAZZA M, HARNIC D, CATALANO V, et al. Duloxetine for premenstrual dysphoric disorder: a pilot study[J]. Expert Opin Pharmacother, 2008,9(4):517-521.

[10] 高冬梅,乔明琦,张惠云,等.建立反映经前期综合征肝气逆证疗效评价的实验室参考指标[J].药学与临床究,2008,16(6):423-427.

[11] 乔明琦,张惠云,姜坤.经前平颗粒多中心、随机双盲双模拟对照治疗PMS肝气逆证403例[J].中国新药杂志,2002,11(5):389-392.

[12] FREEMAN EW, SONDHEIMER SJ.Premenstrual Dysphoric Disorder: Recognition and Treatment[J].Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 2003,5(1):30-39.

[13] 宗飞.依据“患者自评表”制定PMS肝气逆证疗效评价参考标准的研究[J].河南中医,2009,29(2):149-150.

[14] 祝玉慧,王海军,乔明琦,等.基于DRSP的经前期综合征肝气逆证疗效评价参考标准的建立[J].中国中医药信息,2009,16(6):14-16.

[15] INDUSEKHAR R, USMAN SB, O′BRIEN S. Psychological aspects of premenstrual syndrome[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2007,21(2):207-220.

[16] MAAYAN R, FISCH B, GALDOR M, et al. Influence of 17beta-estradiol on the synthesis of reduced neurosteroids in the brain (in vivo) and in glioma cells (in vitro): possible relevance to mental disorders in women[J]. Brain Research, 2004, 1020(1-2):167-172.

[17] WU KY, LIU CY, HSIAO MC. Six-month paroxetine treatment of premenstrual dysphoric disorder: continuous versus intermittent treatment protocols[J]. Psychiatry Clin Neurosci, 2008,62(1):109-114.

[18] INDUSEKHAR R, USMAN SB, O′BRIEN S. Psychological aspects of premenstrual syndrome[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2007,21(2):207-220.

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