基于数据挖掘对中医周期疗法治疗多囊卵巢综合征用药规律及作用机制研究❋

王 宪，刘桂荣

(1. 山东中医药大学，济南 250355； 2. 山东中医药大学附属医院，济南 250014)

1935年由Stein和Leventhal首次报道了多囊卵巢综合征(PCOS),其临床多表现为持续无排卵、月经失调、不孕、多毛、痤疮、肥胖等[1]，是妇科最常见的内分泌疾病之一。中医虽无此病名，但依照其主要临床症状属于“不孕症”“月经后期”“闭经”“癥瘕”等范畴。《万氏妇人科》中有与本病症状相似的记载：“惟彼肥硕者，膏脂充满，元室之户不开，挟痰者，痰涎壅滞，血海之波不流，故有过期而经始行，或数月经一行，及为浊，为带，为经闭，为无子之病。[2]”中医学认为其主要病机为肾虚，脏腑功能失常，产生痰湿、气滞、血瘀等诸多病机变化，病位在肾、肝、脾，其病因复杂、病程较长、难以治愈，西医学发病机制尚不明确。

中医治疗在传统调经方法的基础上，顺应月经周期的变化而产生了中医周期疗法，以辨证论治为基础，按照“异病同治”“同病异治”“治病必求其本”的原则，针对经后期、经间期、经前期、月经期不同的生理病理变化特点，分别选用不同的治法与方药，维持脏腑气血阴阳的动态平衡，调节“肾-天癸-冲任-胞宫”的功能[3]，其疗效稳定、副作用小，值得进一步深入研究。本文整理相关“中医周期疗法”治疗PCOS的文献，基于数据挖掘归纳总结中医周期疗法分期治疗PCOS的用药规律，结合天癸的理论探讨中医周期疗法作用机制的关键点。

1 对象与方法

1.1 数据库来源

应用计算机检索1980至2016年11月之前在中文科技期刊数据库(VIP)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库发表的文献，检索途径为篇名和关键词，检索词为多囊卵巢综合征(或PCOS)、中医周期、中药周期、调周及相关同义词，逐篇筛选。

1.2 文献纳入和排除标准

中医周期疗法分期治疗多囊卵巢综合征的临床研究，以中药为主要治疗方法，且分期、方药基本明确，重复性文献只保留资料最完整的1篇，不符合纳入标准之一者不纳入本研究。

1.3 数据规范化处理

参考《中药学》[4]及《中华人民共和国药典》[5]对中药名称进行规范化。如破故纸规范为补骨脂、北芪规范为黄芪、坤草规范为益母草等。

1.4 数据库建立

应用Excel 2003软件建立数据库，进行病例数、月经分期、方药组成、疗程、疗效等数据的录入和管理。

1.5 统计学方法

应用SPSS Clementine 12.0软件进行频数分析、关联分析(Apriori算法)，并对中医周期疗法各期的药物使用频率及配伍规律进行分析。

2 结果分析

2.1 一般情况

共检索到相关文献49篇，其中4篇涉及辨证分型治疗，共计56种周期治疗方案。4期均用药的40篇，3期用药的2篇，2期用药的7篇。

2.2 整体用药分析

表1显示，共应用药物134味频次2252次，其中使用频次≥30次的药物有28味，频次1566次占总频次69.54%。

表1 使用频次≥30次的药物汇总

2.3 分期用药分析

分别选取频次最高的前15味中药，频次相同者亦计入统计范畴。

2.3.1 经后期 频数分析:涉及经后期临床用药研究的文献共49篇(56种周期治疗方案)，共计应用94味中药，总应用频次为616次。高频药物总计应用372次，占总应用频次的60.39%,依次为菟丝子、熟地黄、当归、山药、山茱萸、枸杞子、女贞子、淫羊藿、白芍、何首乌、墨旱莲、茯苓、陈皮、甘草、香附、黄芪。2)关联分析:表2显示，设置最小支持度为40%，最小置信度50%，最大前置项为1，选取规则支持度在40%以上的规则进行排序。熟地黄、菟丝子、当归、山药、山茱萸、枸杞子在经后期配伍关系最密切。

表2 经后期纳入药物Apriori关联分析结果

2.3.2 经间期 频数分析：涉及经间期临床用药研究的文献共41篇(49种周期治疗方案)，共计应用94味中药，总应用频次为555次。高频药物总计应用288次，占总应用频次的51.89%，依次为当归、香附、菟丝子、丹参、红花、淫羊藿、益母草、熟地黄、桃仁、川芎、泽兰、甘草、茯苓、皂角刺、鸡血藤、山药。关联分析：表3显示，设置最小支持度为40%，最小置信度50%，最大前置项为1，选取规则支持度在30%以上的规则进行排序。当归、丹参、香附、益母草、菟丝子在经间期配伍关系最密切。

表3 经间期纳入药物Apriori关联分析结果

2.3.3 经前期 频数分析:涉及经前期临床用药研究的文献共46篇(53种周期治疗方案)，共计应用97味中药，总应用频次为587次。高频药物总计应用295次，占总应用频次的50.26%,依次为菟丝子、续断、当归、熟地黄、淫羊藿、何首乌、山药、枸杞子、杜仲、山茱萸、香附、女贞子、桑寄生、茯苓、白芍。关联分析:表4显示，设置最小支持度为30%，最小置信度为50%，最大前置项为1，选取规则支持度在25%以上的规则进行排序。菟丝子、当归、续断、淫羊藿、熟地黄、何首乌、枸杞子在经前期使用中配伍关系最密切。

表4 经前期纳入药物Apriori关联分析结果

2.3.4 月经期 频数分析:涉及月经期临床用药研究的文献共43篇(50种周期治疗方案)，共计应用91味中药，总应用频次为506次。高频药物总计应用333次，占总应用频次的65.81%。依次为当归、川芎、赤芍、红花、益母草、熟地黄、牛膝、桃仁、香附、泽兰、丹参、甘草、茯苓、白芍、陈皮。关联分析:表5显示，设置最小支持度为50%，最小置信度为50%，最大前置项为1，选取规则支持度在40%以上的规则进行排序，当归、川芎、益母草、赤芍、牛膝、红花、熟地黄在月经期配伍关系中最密切。

表5 月经期纳入药物Apriori关联分析结果

3 讨论

PCOS是育龄女性临床常见的妇科疾病，病因尚未阐明，可能由于遗传及环境因素相互影响而发病，多表现为持续无排卵、月经失调，约占女性无排卵性不孕的75%[6]。目前西医学对PCOS的治疗大多长期应用激素类药物，其病程较长，不良反应多，且西药促排卵可能引起卵泡黄素化、卵巢过度刺激等并发症的发生，患者依从性差。中医周期疗法的特点在于因时制宜，针对月经周期的不同阶段采用相应的治则治法。现已证明，在促排卵、改善黄体功能、恢复正常月经周期方面疗效显著[7]，能整体调节肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴的功能，且不良反应小，可长期用药。

3.1 总体用药特点

3.1.1 药味繁杂 134味药物中频次≤3次的有40味频次占45.45%，说明药味比较繁杂，间接证实了多囊卵巢综合征的病因病机复杂多变。

3.1.2 药物多期通用 有的药为各期通用药，如当归、熟地黄、香附等，在不同阶段均可应用；菟丝子在经后期、经前期、经间期均可重用、久用。

3.1.3 “补肾”贯穿始终 表1显示，使用频次居于前10位的药物中具有补肾作用的有菟丝子、熟地黄、山药、淫羊藿，且分期出现的次数均≥3次，初步证实“补肾”贯穿于中医周期疗法的始终。

3.2 分期用药规律

3.2.1 经后期 经血排出后冲任胞宫处于相对空虚的状态，子宫藏精血而不泻，促使“阴长”。治疗以益精养血为主，配合温肾助阳使“阳长阴生”，为卵泡发育、月经来潮提供物质基础，用药以四物汤合二至丸、左归饮加减。

3.2.2 经间期 即“的候”“真机”期。此期重阴转阳，若阳气内动之时阴阳转化不协调，会影响正常的排卵过程。治疗以活血化瘀、调畅血脉为主，辅以补血、温阳阴阳并补，促使阴阳顺利转化。用药以桃红四物汤及一众活血调经药配伍加减，配合皂角刺归肝胃经辛散温通，具有散结通窍透络之效，可促使卵泡排出，亦对应西医学提出的卵巢增大、白膜增厚、坚韧、卵泡不易排出的病理特点。

3.2.3 经前期 排卵后阳气渐长，阴阳俱盛，以备种子育胎。治疗以温补肾阳为主，辅以补血、补阴促使“阴生阳长”，用药以右归饮、四物汤加减。酌情配伍理气之香附，以防补益太过而致气机壅滞，亦对应阳盛推动心肝之气、心肝气火稍旺的病机特点。

3.2.4 月经期 此期“重阳转阴”，在阳气的推动下，子宫泻而不藏排出经血。以活血祛瘀为基本治法，辅以补血之品，以达到祛瘀生新的目的。遣方用药以血府逐瘀汤合四物汤加减，加入理气药使气行则血行。

各期高频药物均未涉及化痰药，分析其原因可能一是文献数量有限，因此统计结果与临床可能存在一定差异；二是治痰证应据成痰之因，“脾为生痰之源”，脾气虚弱无法正常运化津液，聚而化湿生痰。根据本统计结果各期多用茯苓、陈皮健脾利湿，使湿无所聚，痰液自消。《世补斋医书·文十六卷》云：“茯苓一味，为治痰主药。痰之本，水也，茯苓可以行水；痰之动，湿也，茯苓又可行湿。[8]”且痰湿易阻滞气机，陈皮兼可理气使“气行则痰消”。

3.3 作用机制探讨

3.3.1 天癸来源 中医学之天癸首见于《素问·上古天真论》，男女皆有。先天之精是天癸形成的先决条件，在后天之精的滋养下肾气逐渐充盛，天癸成熟泌至，在肾气的激发作用下控制天癸的释放。王冰注释《素问》云：“肾气全盛，冲任流通，经血渐盈，应时而下，天真之气降，与之从事，故云天癸。[9]”

3.3.2 天癸主宰月经潮与止 月经的产生与脏腑功能正常、气血充盛、经络通畅有关，但以天癸的激发、推动作用为必要条件[10]。《血证论·胎气》云：“故行经也，必天癸之水至于胞中，而后冲任

之血应之，亦至胞中，于是月事乃下。[11]”天癸先于月经存在，是促使月经来潮的关键物质，主宰着月经的来潮与竭止。

3.3.3 肾气通过天癸发挥作用 肾通过对天癸产生和藏泻的调节作用，调控肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴的功能。天癸功能正常，通过冲任二脉的相资来发挥其调经助孕的作用，使“经调然后子嗣”。肾“调经种子”的机制，是通过对天癸的影响而发挥其作用的。

3.3.4 “补肾”贯彻调周始终 月经各期均应用具有补肾功效的药物，经后期应用菟丝子、熟地黄、山药、山茱萸、枸杞子、女贞子、淫羊藿、何首乌、墨旱莲9味，经间期应用菟丝子、淫羊藿、熟地黄、山药4味，经前期应用菟丝子、续断、熟地黄、淫羊藿、何首乌、山药、枸杞子、杜仲、山茱萸、女贞子、桑寄生11味，月经期应用熟地黄1味，提示“补肾”贯彻周期疗法的始终。

3.3.5 调天癸是中医周期疗法调经作用机制的关键点 调经以补肾为主，中医古籍中没有关于“补天癸”的记载，但临床应用补肾方药治疗生殖功能障碍确有一定的疗效[12]，说明通过补肾以调整肾阴肾阳的消长转化，即有调天癸的含义。有医家提出，通过补肾调冲任能够达到治疗天癸病的目的[13]。由此推论，通过补肾气以调天癸，是中医周期疗法治疗多囊卵巢综合征作用机制的关键。

综上所述，根据分期用药规律，探讨周期疗法作用机制的关键，可为本病的临床治疗提供一定的依据。本文的结论是基于数据分析提出的，在今后的研究工作中，有待于进一步的临床验证。

参考文献：

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