益气养阴方对室性早搏患者心率变异性的影响和临床安全性分析❋

王 凤，马燕云，章怡祎，徐华英，施 榕，刘 萍△

(1. 上海中医药大学公共健康学院，上海 201203； 2. 上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032)

心律失常是指心脏起搏和传导功能紊乱而发生的心脏节律、频率或激动顺序异常，其中室性早搏是一种常见的心律失常。大量循证医学证明，中医药结合西药联用疗效好、毒副作用小，给本病的治疗带来前景。本研究采用上海市名中医何立人教授经验方益气养阴方联合倍他乐克治疗心率较快的室性早搏，其疗效确切、用药安全，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年5月至 2016年5月符合纳入标准的上海中医药大学附属龙华医院门诊及住院患者共计62例，采用随机、对照、双盲的临床研究方法[1]，按随机数字表法将62例患者分为对照组和试验组，并采用不透光信封按就诊顺序编码进行随机隐藏。采用双盲法对受试者及研究者设盲，实行两级开盲，如试验过程中出现严重并发症或不良事件进行紧急破盲，破盲病例超过10%为盲法失败。揭盲后，对照组31例，男15例，女16例，年龄(58.13±13.63)岁，平均病程(14.55±9.58)个月。试验组31例，男17例，女14例，年龄(53.71±15.45)岁，平均病程(12.77±8.38)个月。2 组患者年龄、性别、吸烟、饮酒、病因病程病史、合并疾病、HRV时域和频域治疗前等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2 中医心悸、气阴两虚证诊断和辨证分型标准[2]

主症：心悸、少气懒言、自汗、五心烦热、咽燥口干、神疲乏力；次症：午后颧红、便结、小便短赤、盗汗；舌红或少苔，脉细数；诊断方法：具备以上各证型中的2个主症且舌脉支持即可诊断，或者具备以上各证型中的1个主症，同时具备2个及2个以上次症且舌脉支持即可诊断；证型的确立须由3名以上中医师独立诊断，如果不一致取相同或相近的2/3诊断。证型单纯者为首选对象，两型并见但有一主型者为次选对象，排除两型并见无主次之分或证型复杂者。

1.3 西医室性早搏诊断标准[3]

症状：偶发者可无症状，也可有心悸或心跳暂停感，频发者可致乏力、头晕、心悸、胸闷甚则心绞痛发作；体征：心脏听诊可发现心律不规则，早搏后有较长代偿间歇，第一心音增强，第二心音减弱或消失，脉搏触诊可发现脱漏；室性早搏心电图表现：提早出现的QRS波群呈宽大畸形，时限>0.12 s；之前无与其相关的P波；T波与QRS波的主波方向相反,ST随T波移位；室性早搏的代偿期呈完全性。

1.4 纳入标准

符合中医辨证分型心悸 气阴两虚型和西医诊断室性早搏；年龄18～80岁，肝肾功能正常；对该项研究意义有正确认识，对研究者的观察和评价有良好依从性，自愿接受临床试验并填写知情同意书。

1.5 排除标准

室性早搏非第一诊断者，气阴两虚型非第一中医证型诊断者；年龄在18岁以下或80岁以上者，包括18岁和80岁；安装起搏器者及缓慢性心律失常者；持续性室速、室扑、室颤者；急性心肌梗死者或洋地黄中毒、甲功异常、电解质紊乱、高热等非心脏疾病致心律失常者；严重心功能不全者；合并脑血管、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病或精神病且病情控制不良者；肝肾功能不全者；孕妇及哺乳期妇女；过敏体质及对本药过敏者。

1.6 剔除退出标准

受试者不配合随机入组，或随机入组后在观察期间服用了方案规定的禁用药物需要剔除；病人自行退出或患者用药后心率过低(低于60次/min)出现心慌等症状，或者收缩压低于90mmHg(临床工作中认为血压低于90 mmHg定义为低血压[4])出现头昏等不适，不能耐受西药倍他乐克的药物治疗需要退出。

1.7 治疗方法

治疗期间，2组均低盐低脂饮食，规律作息，避免劳累及过度情绪激动，禁忌剧烈运动，对于西医基础疾病按照指南接受相应药物治疗，并需详细记录，用药12周。对照组口服5%浓度益气养阴方(药物组成同下)和倍他乐克，试验组口服益气养阴方和倍他乐克。益气养阴方组成：苦参9 g, 生白果9 g, 淮小麦30 g, 柏子仁9 g, 景天三七15 g, 灵芝草9 g, 大狼把草15 g, 麦冬9 g, 白河车6 g。中药饮片由龙华医院中药房提供煎剂。

倍他乐克即是琥珀酸美托洛尔缓释片(规格：47.5 mg×7片/盒)，由阿斯利康制药有限公司提供(国药准字号J20100098)。倍他乐克参考剂量23.5～47.5 mg，根据受试者血压和静息心率调整剂量，满足心率在(70±5)次/min范围内，血压大于或等于90 mmHg。

1.8 观察指标和疗效判定标准

分别于患者治疗前及治疗3个月±5 d检测尿、便常规，同时采集肘静脉血5 mL检测血常规和肝肾功能。受试者佩戴深圳市博英医疗仪器科技有限公司生产的3通道固态全信息动态心电图记录仪，进行三通道长程心电图监测，采样频率200 Hz，记录时间均大于22 h，将闪光卡经电脑主机回放后专人分析，人机对话剔除伪差。本次临床试验研究的HRV分析，采用1998年中华医学会全国心率变异协作组推荐的指标[5]。其中心率变异性时域指标，如正常窦性心搏间期的标准差(standard deviation of all normal to normal R-R intervals，SDNN)、相邻N-N间期差值的均方根值(the root mean square of successive differences between adjacent normal cycles，rMSSD)、24 h全程记录中每5 minN-N间期标准差的平均值(Mean of the standard deviation of all 5-min segments of 24 hour，SDNN index)、2个相邻R-R间期差>50 ms心率数占所总心率数的百分比(Phase difference between two adjacent R-R>50 ms heart rate the percentage accounted for the total number of heart rate、pNN50)，以及频域指标，如低频 (Low frequency，LF)、高频 (High frequency，HF)及LF/HF，采用IJMV分析软件(V3.2)处理数据信息。参照中华人民共和国卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》“中药新药治疗心悸的临床指导原则”[2]，用Holter检测结果(24 h室早个数)评价整体用药前后室早个数的变化，评定西医临床有效率；计算中医证候积分，参考中医证候疗效判定标准，计算中医临床有效率[6]。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 HRV时域指标

表1显示，与治疗前比较，对照组数值降低，试验组各组数值均升高，试验组SDNN治疗后升高(P<0.05)，差异有统计学意义。与对照组比较，试验组SDNN、SDNNindex明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)。

表1 HRV时域指标变化比较

注：与本组治疗前比较：▲P<0.05；与对照组治疗后比较：##P<0.01

2.2 HRV频域指标

表2显示，与治疗前比较对照组HF、LF数值降低，LF/HF比值升高；试验组HF、LF数值升高，LF/HF比值降低，试验组HF治疗后升高(P<0.05)，差异有统计学意义。与对照组比较，试验组HF、LF明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)，LF/HF比值降低，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 HRV频域指标变化比较

注：与本组治疗前比较：▲P<0.05；与对照组治疗后比较：#P<0.05，##P<0.01

2.3 24 h动态心电图总有效率

表4显示，经秩和检验，治疗后2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 24 h动态心电图总有效率比较[例(%)]

注：与对照组比较:#P<0.05

2.4 受试者中医证候积分

表5显示，与治疗前比较2组中医证候积分均降低，差异有统计学意义(P<0.01)。与对照组比较，试验组中医证候积分降低，差异有统计学意义(P<0.01)。

表5 中医证候积分比较

注：经t检验，与本组治疗前比较：▲▲P<0.01；与对照组治疗后比较：##P<0.01

2.5 受试者中医证候总有效率

表6显示，经秩和检验，治疗后2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表6 中医证候总有效率比较[例(%)]

注：与对照组比较：#P<0.05

3 安全性评价

3.1 对受试者治疗前后最快心率和治疗后收缩压的影响

表7显示，与治疗前比较2组最快心率数值均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，试验组最快心率差异无统计学意义。治疗前、治疗后2组间最慢心率比较差异无统计学意义。与对照组比较，试验组治疗后收缩压差异无统计学意义。

表7 治疗前后心率和治疗后收缩压变化比较(次

注：与本组治疗前比较：▲P<0.05

3.2 对受试者血、尿、便常规及肝肾功能影响

表8显示，治疗前及治疗后随访2组患者血常规、尿常规、便常规未见异常，均未出现肝功能、肾功能损害及恶性心律失常，说明本方具有良好的安全性。

3.3 不良反应

表9显示，经倍他乐克减量处理后消失。试验组不良反应总计4例，对照组不良反应总计12例，经卡方检验(χ2=5.391，P=0.02<0.05)差异有统计学意义。

4 分析与讨论

室性早搏属于中医学“心悸、怔忡”等范畴。《素问·至真要大论》：“心澹澹大动”等对本病的症状进行了形象描述。本病病位主要在心，与其他四脏密切相关，主要病机是气阴两虚。治则当是益气养阴，选用益气养阴方，该方是上海市名中医何立人教授经验方，方中以灵芝、大狼把草为君药，以恢复涣散的神气；臣以淮小麦、柏子仁、麦冬养阴，白河车、苦参、白果清热，景天三七活血共为佐使。方中皆平和之物，满足了患者病程长、需长期服药的要求。现代药理研究表明，本方中多味药物均有明显的抗心律失常作用，如灵芝具有抗心肌缺氧能力的作用[7]；柏子仁是“主惊悸，安五脏”的良药[8]。近年来研究表明，柏子仁能改善心肌微循环，增加心肌血流量，尚能减慢心率[9]，同时也具有改善睡眠和镇静等作用[10]，正所谓神安则心悸自止。麦冬总多糖和总氨基酸对心肌缺血损伤具有保护和预防作用[11]。景天三七作为药物治疗心悸不寐，因其效果好、副作用小一直在民间广为流传[12]。苦参碱主要是通过作用于离子通道，从而影响心肌细胞的搏动[13]。白果的有效成分白果内酯可以抑制心肌收缩力，减少心肌耗氧量，减慢心率[14]。白河车保护心肌，扩张冠脉，小剂量生用一则清热，二则强心[15]。

表8 治疗组血、尿、便常规及肝肾功能变化比较

表9 不良反应情况比较

生理情况下，心脏节律由窦房结细胞自律性控制，而窦房结自律细胞受交感神经和迷走神经双重支配。研究表明，迷走神经有利于保持心肌的电生理稳定性，其功能下降可缩短心室不应期，对交感神经活性的拮抗作用减弱，促进室性早搏的发生和持续。HRV是指连续逐次窦性心搏RR间期之间的差异[16]，通过这些差异性研究能够正确判断出患者的心率波动情况。HRV中SDNN、PNN50和HF主要反映迷走神经活性，LF反映交感神经功能状态，LF/HF反映交感/迷走神经活性的均衡性[17]。HRV中的各个数值降低反映迷走神经张力减弱，交感神经张力增强，各个数值降的越低表示自主神经系统受损程度越重。从这一点上看，心率变异性重度降低是机体功能失代偿、自主神经系统斗争的结果，能够反映疾病的严重程度和预后[18]。由此得知，自主神经系统损伤恢复的速度和程度可以提示疗效和预后[19]。

本试验研究结果显示，益气养阴方联合倍他乐克，可以明显升高SDNN、SDNN index、HF、LF，降低LF/HF，差异有统计学意义，说明益气养阴方联合倍他乐克对于迷走神经活性有提高作用，对于交感神经活性具有抑制作用，能使心脏自主神经系统的平衡性得到一定程度恢复，最终使得室性早搏的数量减少，中医证候积分降低，提高24 h动态心电图总有效率和中医证候总有效率。

在治疗前及治疗后的随访中，益气养阴方联合倍他乐克可以减慢心率且对血压无影响，2组患者均未出现肝功能、肾功能损害及恶性心律失常，血常规、尿常规、便常规未出现明显异常。揭盲后，试验组不良反应4例，对照组不良反应12例，症状较轻，经倍他乐克减量处理后消失，说明本方可以减少不良反应的发生，具有良好的安全性。

近年来，采用中西医结合疗法使得中医药在治疗室性早搏中显示了优势，这对于中西医结合工作者来说是一场挑战，也是一次机遇，鼓励我们要重视规范统一的临床诊断和疗效评估标准的制定和执行并使其客观化，同时注重采用随机、对照、双盲的前瞻性研究，加大样本量的纳入，进行较大系统的多中心试验，增加随访时间，观察不良反应，尤其注重观察复方的远期疗效及毒副效应，以全面深入探讨中药的作用机制，筛选出既能阻滞离子通道，又能调节自主神经功能，同时高效、低毒、针对性强的抗心律失常的中药或者中药复方，为临床使用中医药祛病强身提供更有力的依据[20]。

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