益母逐瘀汤联合西药治疗宫腔粘连分解术后中重度宫腔粘连临床研究

李莉莉 周艳

摘要：目的 觀察益母逐瘀汤联合西药对宫腔粘连分解术后（TCRA）中重度宫腔粘连（IUA）的临床疗效及其对子宫内膜组织中转化生长因子（TGF）-β1/Smad3信号通路及炎性因子的影响。方法 采用随机数字表法将120例TCRA后中重度IUA患者分为研究组和对照组各60例。对照组予戊酸雌二醇片联合地屈孕酮片口服；研究组在对照组基础上予益母逐瘀汤，每日1剂，每日3次，餐前口服。连续治疗3个月经周期。观察2组临床疗效、分离粘连次数及妊娠情况；观察2组治疗前后子宫内膜厚度、子宫内膜螺旋动脉搏动指数（PI）、子宫内膜螺旋动脉阻力指数（RI）及子宫内膜穿支血流数，子宫内膜组织中TGF-β1、Smad3蛋白及肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1及血管内皮生长因子（VEGF）水平。结果 研究组治疗后中度、重度IUA疗效及月经改善疗效显著高于对照组（P<0.05），研究组分离粘连次数显著少于对照组（P<0.05），研究组妊娠成功率显著优于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组子宫内膜厚度、PI、RI显著改善，研究组子宫内膜穿支血流分级显著改善；研究组治疗后子宫内膜厚度、PI、RI及子宫内膜穿支血流分级显著优于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，研究组治疗后TNF-α、VEGF水平显著降低，IL-1显著升高（P<0.05），TGF-β1及Smad3蛋白相对表达量显著降低（P<0.05）。结论 益母逐瘀汤联合西药治疗TCRA后中重度IUA临床疗效显著，可恢复子宫内膜形态，有效预防宫腔再粘连。

关键词：益母逐瘀汤；中重度宫腔粘连；术后；炎性细胞

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.05.007

中图分类号：R271.91 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）05-0027-05

Clinical Study of Yimu Zhuyu Decoction Combined with Western Medicine in Treating Moderate or Severe Intrauterine Adhesion After Transcervical Resection of Adhesion

LI Li-li， ZHOU Yan

People's Liberation Army 169 Hospital， Hengyang 421000， China

Abstract： Objective To observe the effects of Yimu Zhuyu Decoction on intrauterine adhesion （IUA） after transcervical resection of adhesion （TCAR） and its effect on TGF-β1/Smad3 signaling pathway and inflammatory factor expression in endometrial tissue. Methods Totally of 120 patients with moderate to severe IUA after TCAR were randomly divided into study group and control group， with 60 cases in each group. The control group was treated with estradiol valerate treatment， and the study group was given Yimu Zhuyu Decoction on the basis of the above treatment， one dosage per day， three times a day before dinner， orally for three periods. The clinical efficacy， the number of adhesions and the situation of pregnancy， the thickness of endometrium before and after treatment， the spiral artery pulsatility index （PI） in the endometrium， endometrial helix artery resistance index （RI） and the expression of TGF-β1， Smad3 and TNF-α， IL-1 and VEGF in endometrial tissues were observed and analyzed. Results After treatment， the effects of intrauterine adhesions and menstrual improvement in moderate to severe IUA were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. The number of adhesions in the study group was significantly less than the control group （P<0.05）. The success rate of pregnancy in the study group were significantly better than those in the control group （P<0.05）. Compared with the pretreatment， the endometrial thickness， PI and RI of the two groups were significantly improved， and the grading of endometrial perforating branch in the study group

基金项目：湖南省医学科技攻关计划项目（201702315）

was significantly improved. The thickness of the endometrium， PI， RI and endometrium branch blood flow was significantly better than the control group （P<0.05）. The levels of TNF-α and VEGF， IL-1 in the study group were significantly decreased （P<0.05）， and the relative expressions of TGF-β1 and Smad3 in the study group were significantly lower than those before treatment （P<0.05）. Conclusion Yimu Zhuyu Decoction combined with Western medicine can improve the clinical symptoms and restore the endometrial morphology of the patients with moderate to severe IUA， and effectively prevent the occurrence of intrauterine adhesions.

Keywords： Yimu Zhuyu Decoction； moderate to severe intrauterine adhesions； postoperative； inflammatory cells

宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA）是由宫腔创伤与感染等导致的子宫内膜基底层受损，导致宫颈管与宫腔肌壁粘连的疾病，临床表现为腹痛、月经量减少、习惯性流产，严重者可导致闭经、不孕。近年来，IUA的发病率随着女性流产率的升高而呈上升趋势。宫腔镜下宫腔粘连分解术（TCRA）可在宫腔镜直视下有效分离或切除宫腔粘连，改善患者生育功能，是目前临床诊治IUA的首选手段。虽然TCRA术后已将宫腔的各个侧壁充分分离，但由于宫腔内膜修复机制障碍及炎性因子的影响，可导致3.1%～23.5%患者出现粘连[1]。如何有效预防TCRA后宫腔再粘连，以提高妊娠成功率成为临床关注焦点。本研究观察益母逐瘀汤治疗TCRA后中重度IUA的临床疗效及其对炎性因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月-2016年7月本院中重度IUA患者120例，采用随机数字表法随机分为研究组和对照组各60例。对照组年龄22～41岁，平均（29.26±3.12）岁；IUA分级中度33例，重度27例；月经量少44例，闭经16例。研究组年龄23～42岁，平均（29.33±4.06）岁；IUA分级中度34例，重度26例；月经量少46例，闭经14例。2组患者年龄、IUA分级及月经量比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核批准（20150112）。

1.2 西医诊断标准

参照《妇产科学》[2]、《中华妇产科学》[3]及《现代宫腔镜诊断治疗学》[4]制定。①曾有人工流产史及宫腔操作史或宫腔感染史；②宫腔操作术后出现月经过少或稀发，继发性闭经，或有流产、不孕，或伴有周期性下腹部疼痛、肛门坠胀；③查体显示伴或不伴下腹压痛或反跳痛；④妇科检查显示可见宫颈举痛或摇摆痛、宫体正常大小或伴有压痛，宫旁组织可见轻度增厚或正常；⑤闭经者尿人绒毛膜促性腺激素阴性；⑥彩超检查显示子宫内膜菲薄（<5 mm），且内膜线缺乏连续性，经宫腔镜檢查提示存在宫腔黏连；⑦宫腔镜检查可见宫腔内粘连征象。

1.3 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]、《中医妇科学》[6]及《中医诊断学》[7]制定肾虚血瘀证辨证标准。主症：月经推迟或稀发，量少；腰膝酸软；少腹隐痛或刺痛。次症：经色淡黯，量少，可见血块夹杂，面色黯淡无华，乏力，性冷淡，头晕耳鸣，不孕或孕胎易堕。舌质淡黯或有瘀斑，苔少，脉沉细或细涩。具备主症2项及次症1项，参考舌脉即可辨证。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②对临床试验药物无过敏反应及过敏史；③1个月内未参加过其他临床试验；④患者自愿加入本研究，并签署知情同意书。

1.5 排除标准

①非IUA性闭经者；②原因未明的阴道不规则出血者；③合并生殖系统畸形或先天性缺陷者；④合并心、肺、肝、肾等脏器疾病者；⑤合并内分泌系统疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤者；⑥合并精神疾病、不能配合者；⑦临床病理资料有缺失者。

1.6 治疗方法

对照组于术后第2日予戊酸雌二醇片（1 mg/片，DELPHARM Lille S.A.S.，批号20140912），每次2片，每日1次，早餐后口服，连续21 d；术后12 d起予地屈孕酮片（10 mg/片，Solvay Pharmaceuticals B.V，批号140717、150902），每次1片，每日2次，口服，连续10 d。于月经来潮第5日（或停药第7日）开始下一疗程。研究组在对照组基础上，术后2 d起予益母逐瘀汤（益母草25 g，当归20 g，川芎15 g，桃仁9 g，炮姜9 g，炙甘草6 g），每日1剂，水煎300 mL，每日3次，餐前口服。均连续治疗3个月经周期。

1.7 观察指标

1.7.1 分离粘连次数及妊娠情况

于治疗后观察2组患者1年内分离粘连次数。若患者月经周期恢复正常，经量、经色及经质基本正常，周期性少腹痛减轻或消失视为月经基本正常，则鼓励患者自然受孕，计算1年内妊娠成功率。

1.7.2 子宫内膜厚度、子宫内膜螺旋动脉搏动指数、子宫内膜螺旋动脉阻力指数及子宫内膜穿支血流数

分别于治疗前后采用彩色超声多普勒观察2组患者子宫内膜厚度、子宫内膜螺旋动脉搏动指数（PI）、子宫内膜螺旋动脉阻力指数（RI）及子宫内膜穿支血流数。2支及以下内膜穿支血流数为Ⅰ级，3～5支为Ⅱ级，≥6支为Ⅲ级。

1.7.3 子宫内膜组织中炎性因子

分别于治疗前后月经干净3～7 d行宫腔镜检查术，钳取适量内膜组织。ELISA测定内膜组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）及血管内皮生长因子（VEGF）水平。

1.7.4 子宫内膜组织中转化生长因子-β1及Smad3蛋白

分别于治疗前后采用蛋白免疫印迹法检测转化生长因子（TNF）-β1及Smad3蛋白表达。子宫内膜组织经液氮速冻后，研磨成粉状，提取组织总蛋白，并采用BCA法检测蛋白浓度，给予SDS-PAGE凝胶电泳、封闭、转膜后、加入一抗、孵育、加入二抗，TBST洗膜后，ECL化学发光法发光，显影，采用Quantity One凝胶图象处理系统收集目的条带的光密度值。

1.8 疗效标准

参照《中医病证诊断疗效标准》[8]制定疗效标准。①宫腔粘连疗效。治愈：宫腔无粘连，形态正常，可见双侧输卵管开口；有效：与分离前比较，宫腔镜下显示宫腔明显增大，形态基本正常，可见单侧或双侧输卵管开口；无效：与分离前比较，宫腔镜下显示宫腔无变化；②月经改善疗效。治愈：月经量与之前健康状态无差异；显效：月经量恢复到之前健康状态的50%以上；有效：月经量恢复到之前健康状态的30%～50%；无效：月经量恢复到之前健康状态的30%以下，甚至无明显变化。总有效率（%）=（治愈例数+显效例数+有效例数）÷总例数×100%。

1.9 统计学方法

采用SPSS22.0统计软件进行分析。计量资料以

—x±s表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组分离粘连次数及妊娠情况比较

研究组分离粘连次数少于对照组，妊娠成功率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 2组临床疗效比较

研究组中度IUA患者宫腔粘连疗效为94.12%（32/34）对照组为81.81%（27/33）；研究组重度IUA患者宫腔粘连疗效为95.00%（25/26），对照组为81.67%（22/27）。研究组优于对照组（P<0.05）。见表2。

研究组中度IUA患者月经改善疗效为97.06%（33/34）对照组为87.88%（29/33）；研究组重度IUA患者月经改善疗效为96.15%（25/26），对照组为81.48%（22/27）。研究组优于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 2组治疗前后子宫内膜厚度、子宫内膜螺旋动脉搏动指数、子宫内膜螺旋动脉阻力指数及子宫内膜穿支血流数比较

与本组治疗前比较，2组子宫内膜厚度、PI、RI显著改善（P<0.05）；研究组治疗后子宫内膜厚度、PI、RI改善优于对照组（P<0.05）。研究组治疗前后子宫内膜穿支血流分级显著改善，差异有统计学意义（χ2=14.525，P<0.05）。见表4。

2.4 2组治疗前后内膜组织中炎性因子水平比较

与本组治疗前比较，研究组TNF-α、VEGF显著降低，IL-1显著升高，差异有统计学意义（P<0.05）。研究组治疗后TNF-α、VEGF、IL-1水平改善显著优于对照组（P<0.05）。见表5。

2.5 2组治疗前后内膜组织中转化生长因子-β1及Smad3蛋白表达比较

与本组治療前比较，研究组治疗后TGF-β1及Smad3蛋白相对表达量显著降低（P<0.05），对照组无明显变化（P>0.05）。与对照组治疗后比较，研究组TGF-β1及Smad3蛋白相对表达量明显低于对照组（P<0.05）。见表6、图1。

及Smad3蛋白表达免疫印迹电泳图

3 讨论

研究显示，90%以上IUA发病与宫腔内操作及感染密切相关，宫腔内操作次数越多，宫腔内感染风险越大，IUA发病率越高[9]。TCRA可使宫腔形态迅速恢复正常，但由于中重度IUA患者子宫内膜受到严重损害，纤维细胞增生活跃，导致子宫内膜生长速度缓慢，TCRA后子宫内膜再次受到创伤，宫腔粘连可能性极高。因此，TCRA后预防再粘连的发生是中重度宫腔粘连治疗成功的关键。目前，临床多应用雌孕激素治疗，长期应用会导致子宫内膜疾病、泌尿系疾病、乳腺疾病的发生及机体代谢紊乱。

IUA属中医学“月经量少”“闭经”“不孕”等范畴，属本虚标实证，以肾之精气亏虚、冲任不固为本，瘀血阻胞为标。多数医家认为，多次宫腔相关操作导致胞宫受损，肾中精气亏虚，精亏血少，则冲任亏虚，外邪与胞内之血相互搏结成瘀，瘀阻胞脉，经血化源不足，久之则出现月经量少，甚至闭经。胞内之血过少，使血不养胎，易反复流产，甚至不孕。治疗应重视补肾气肾精、调固冲任，精血得以化源，天癸如期而至，充养女子胞。本研究中益母逐瘀汤益气养血逐瘀，方中当归补血、活血，川芎活血、行气、止痛，桃仁活血化瘀，炮姜温通胞宫，益母草调经、活血。

本研究显示，研究组宫腔粘连疗效及月经改善疗效显著优于对照组，且分离粘连次数显著低于对照组，月经改善情况及妊娠成功例数均显著高于对照组，提示益母逐瘀汤可有效改善IUA患者的临床症状，降低宫腔粘连发生，有效提高妊娠成功率。同时，研究组子宫内膜厚度、PI、RI及子宫内膜穿支血流均得到显著改善（P<0.05），提示益母逐瘀汤使子宫内膜中的雌激素水平升高，促进子宫内膜生长，有利于子宫内膜的修复和子宫形态恢复，同时还改善了子宫及卵巢的循环，使冲任二脉的气血得到充盈，从而提高了子宫内膜的血液灌注。

研究表明，子宮内膜在受到创伤及感染后可导致大量细胞外基质（ECM）的堆积，并逐渐形成结缔组织，子宫内膜最终发生纤维化，导致IUA发生[10]。TGF-β1/Smad3通路是参与ECM的沉积及组织纤维化的形成过程的关键信号转导通路。TGF-β1作为纤维化进程的启动因子，当组织受到创伤后，血小板可释放TGF-β1到损伤部位，在Smad3蛋白介导下将TGF-β1信号传导至胞核，启动纤维粘连蛋白、胶原蛋白等靶基因的转录，促进ECM合成及沉积，加速纤维粘连过程。同时，TCRA术后的宫腔处于创伤期，可见大量炎性因子的，其中，参与调控组织损伤与修复的主要包括TNF-α、IL-1及VEGF。研究表明，IUA子宫内膜存在TNF-α、IL-1及VEGF的高表达状态[11]。有研究显示，IL-1与受体相结合，刺激TNF-α生成，诱导中性粒细胞发挥趋化作用，导致宫腔局部的炎性反应。TNF-α高表达会导致机体大量释放VEGF，促进成纤维细胞的聚集、增生[12]。本研究显示，研究组治疗后的TNF-α、IL-1及VEGF水平显著低于本组治疗前，且低于对照组治疗后。同时，研究组患者的TGF-β1及Smad3蛋白相对表达量均显著降低。提示益母逐瘀汤能有效抑制子宫内膜TNF-α、IL-1及VEGF的大量渗出，加速炎性细胞凋亡，改善宫腔内膜的粘连。同时，还抑制了TGF-β1、Smad3表达，有效阻断ECM沉积，阻止内膜纤维化进程，有利于子宫内膜修复，从而减少宫腔内膜粘连的发生。

参考文献：

[1] 熊洁，袁瑞.生物防粘连膜和宫内节育器预防中重度宫腔粘连术后再粘连效果的比较[J].重庆医科大学学报，2017，42（4）：411-414.

[2] 乐杰.妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，2004：339.

[3] 曹泽毅.中华妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，2005：1201.

[4] 关铮.现代宫腔镜诊断治疗学[M].北京：人民军医出版社，2001：47.

[5] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002：73-74.

[6] 张玉珍.中医妇科学[M].北京：中国中医药出版社，2002：92-95.

[7] 邓铁涛.中医诊断学[M].北京：中国中医药出版社，2002：193-199.

[8] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社，1994：211.

[9] 丁烨，戚亚琴，顾小燕，等.中重度宫腔粘连患者TCRA术后生殖预后分析[J].重庆医科大学学报，2017，42（4）：406-410.

[10] 路静，王玉平，张霆，等.β-catenin、Smad3及TGF-β1在宫腔粘连患者子宫内膜组织中的表达及意义[J].中国妇幼健康研究，2017，28（7）：793-796，831.

[11] 慕庆玲，肖松舒，万亚军.生长因子在宫腔粘连形成中的作用[J].中国妇产科临床杂志，2014，15（3）：286-288.

[12] 祝鑫瑜，段华，王欣汪，等.羊膜制品对宫腔粘连分离术后宫腔渗出液中细胞因子的影响及意义[J].中国微创外科杂志，2016，16（10）：922- 926，935.

（收稿日期：2017-11-18）

（修回日期：2017-12-17；编辑：季巍巍）