基于“培土生金”理论探讨生长激素释放肽—肥胖抑制素系统对慢性阻塞性肺疾病合并营养不良的调节作用

桑凯 孙杰 马泉 王东晓

摘要：现代医学研究发现，生长激素释放肽（ghrelin）与肥胖抑制素（obestatin）作为胃肠道激素，能通过影响机体的营养状态而参与慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的发病，使用药物调节ghrelin-obestatin系统可以通过改善COPD患者的营养状况而利于疾病的治疗。这与中医学“培土生金”理论中通过调补中州、充实后天从而达到滋养肺金的观点不谋而合，而ghrelin-obestatin系统作为中西医学理论相互交融的共通点，探讨其在调节COPD合并营养不良中的作用与中医学“培土生金”理论的关系，对于科学阐释中医药治疗本病有启示意义。

关键词：培土生金；生长激素释放肽；肥胖抑制素；慢性阻塞性肺疾病合并营养不良

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.05.002

中图分类号：R259.63 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）05-0006-04

Discussion on Regulating Effects of Ghrelin-Obestatin System in COPD with Malnutrition Based on “Reforcing Earth to Generate Metal” Theory

SANG Kai1， SUN Jie1，2， MA Quan1， WANG Dong-xiao1

1. Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China；

2. Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730020， China

Abstract： According to modern medical research， ghrelin and obestatin， as gastrointestinal hormones， have been involved in the pathogenesis of COPD by influencing the nutritional status of the organism. Using medicine to regulate ghrelin-obestatin system can benefit the treatment of the disease by improving the nutritional status of patients with COPD. It coincides with the TCM “reforcing earth to generate metal” theory by transfering of Zhongzhou， enriching the nurture to nourish the lung. Ghrelin-obestatin system， as a common point of the blend of Chinese and Western medicine theory， is to explore its role in the regulation of COPD with malnutrition and the relationship of TCM “reforcing earth to generate metal” theory， which has implications for scientific interpretation of TCM in the treatment of this disease.

Keywords： reforcing earth to generate metal； ghrelin； obestatin； COPD with malnutrition

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統的常见病、多发病，具有较高的病死率[1]。营养不良是COPD常见并发症，据调查，25%～40%的COPD患者合并有营养不良[2]。营养不良作为COPD独立的危险因素，能够影响COPD预后，是导致COPD患者病死率高的重要因素之一。生长激素释放肽（ghrelin）与肥胖抑制素

基金项目：国家自然科学基金地区基金（81360539）；甘肃省财政厅科研业务费项目（2013-9）；兰州市科技局项目（2012-1-56）

通讯作者：孙杰，E-mail：804917796@qq.com

（obestatin）能通过与中枢食欲调节网络相互作用，具有调节摄食、影响胃肠功能、控制体重的作用。研究发现，ghrelin与obestatin作为胃肠道激素，可影响机体的营养状态，并参与COPD的发病[3-4]。这与中医学从“培土生金”理论出发治疗本病的思路不谋而合。为此，笔者基于中医学“培土生金”理论，就ghrelin-obestatin系统对COPD合并营养不良作一探讨，为科学阐释中医药治疗本病提供思路。

1 生长激素释放肽-肥胖抑制素系统与慢性阻塞性肺疾病合并营养不良

ghrelin是1999年由Kojima等[5]在大鼠胃组织中发现的一种可促进生长激素释放的酰化肽，是生长激素促分泌物受体（GHSR）的内源性配体。ghrelin主要由胃底腺的泌酸细胞分泌，在下丘脑、垂体、胃、胰腺、肾脏、唾液腺等脏器中均有表达。ghrelin与其受体结合后会产生一系列生物学效应，其通过与中枢食欲调节网络的相互作用，具有促进摄食、增加体质量的作用。

低体质量和低脂肪质量（FFM）已被公认为COPD患者的不良预后因素[6]。体质量指数（BMI）是反映人体营养状况的重要生理指标，低BMI是COPD患者死亡率增加的一个危险因素。Lainscak M等[7]回顾性调查研究发现，COPD患者BMI每增加1 kg/m2，其相应的病死率下降5%。研究显示，COPD患者血中ghrelin的含量水平能反映其营养不良的状态，而且可能通过影响患者的营养状况而参与COPD的发病[5]。张秀珍等[4]发现，COPD患者ghrelin水平与大部分营养指标呈负相关，说明ghrelin水平越高，营养状态越差。另外，静脉注射ghrelin治疗COPD合并营养不良也取得一定效果。Chavoshan B等[8]在一项多中心随机对照试验中发现，7名恶病质COPD静脉注射ghrelin，3周后，其平均体质量、食欲和6 min步行距离明显提高，同时其外周肌和呼吸肌强度得到增强。可见，ghrelin参与了COPD合并营养不良的发病过程，并且用ghrelin治疗可以改善COPD患者营养状况。

obestatin是2005年Zhang J V等[9]从大鼠的胃组织分离出的G蛋白偶联受体39（GPR39）的内源性配体，由ghrelin基因编码经翻译后的不同片段剪切和不同类型的修饰后产生，且其受体与GHSR属于同一G蛋白偶联受体（GPCR）家族。obestatin作为一种新发现的胃肠激素近年来多有研究，与ghrelin有完全拮抗关系。在外周，obestatin能负向调节摄食和胃肠运动[10-11]，作用于胰腺胰岛组织抑制胰岛素[12]及胰多肽、生长抑素等分泌[13]，甚至可能参与肥胖的形成机制[14-16]。在中枢，obestatin能通过不同途径调节食欲[16-17]，脑室内注射obestatin能通过抑制血管紧张素的分泌来抑制大鼠的摄食行为[18]。Lei Y等[19]对32名BMI<20 kg/m2的COPD患者进行研究，发现与对照组相比，其循环obestatin水平更高。表明obestatin可能参与了COPD的发病，其与ghrelin的相互拮抗作用与COPD合并营养不良关系密切。

2 “培土生金”理论与慢性阻塞性肺疾病合并营养不良

2.1 中医学相关认识

根据临床症状，COPD可归属中医学“咳嗽”“喘证”“肺胀”等范畴。《灵枢·胀论》首次提出“肺胀”之名，“肺胀者，虚满而喘咳”，又“肺，手太阴之脉……是动则病肺胀满，膨膨而喘咳”。《寿世保元·痰喘》云：“肺胀喘满，膈高气急，两胁煽动，陷下作坑，两鼻窍张，闷乱嗽渴，声嘎不鸣，痰涎壅塞。”由此可知，慢性肺系病证反复发作导致的胸部膨满、憋闷喘息、上气咳嗽、痰多喘息为肺胀的主要症状，这与COPD患者的表现类似。《诸病源候论》有“肺虚感微寒而成咳，咳而气还聚于肺，肺则胀，是为咳逆也。邪气与正气相搏，正气不得宣通，但逆上喉咽之间。邪伏则气静，邪动则气奔上，烦闷欲绝，故谓之咳逆上气也”，说明肺气本虚，复感外寒，是导致肺胀的重要发病机理。其病变部位首先在肺，进而累及脾，陈士铎《石室秘录》云：“治肺之法，正治甚难，当转治以脾，脾气有养，则土自生金。”脾胃为后天之本，气血生化之源，《脾胃论》有“脾虚则肌肉瘦削”，脾主四肢，五脏六腑之气血皆有赖于脾胃生化水谷精微以滋养，脾失健运则生化失养，可致气血生化乏源，不能化生精微，脾气不足以充养四肢肌肉，则见四肢瘦削、大肉将脱；无以生发清阳以养肺阴，故临床上COPD合并营养不良者多见形体消瘦、肌肉萎软无力。气能行血，脾气不足则血液运行不畅而成瘀，又“脾为生痰之源”，痰瘀会进一步阻滞气机，加重气流受限，使病情恶化。脾肺气虚时，机体防御功能减弱，外邪乘虚而入，更易并发感染，导致病情加重。这与COPD患者营养不良时出现的BMI降低、免疫力低下、反复感染是一致的。故本病的病机特點是肺脾肾亏虚为本，其病理演变过程为肺气虚→肺脾气虚→肺肾气虚→肺脾肾虚，从肺虚到脾虚、肾虚的发展过程是病情逐渐加重的过程，脾气虚为该病加重或减轻的重要转折点。

2.2 现代研究

临床观察表明，应用培土生金法治疗COPD有较好疗效，培土生金法可缓解患者症状，降低发病风险，提高患者的生活质量。刘志刚等[20]用培土生金法以自拟健脾益肺合剂治疗COPD稳定期低BMI患者，能明显增强患者的食欲、消化吸收功能，从而平衡能量代谢，提高免疫力，使BMI有所提高，减少急性加重次数及住院次数、改善生活质量。刘淼雄等[21]研究发现，培土生金化瘀方配合常规疗法治疗，可使治疗组白细胞介素（IL）-8、IL-10及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）明显下降，对COPD稳定期疗效满意。王玲等[22]研究发现，培土生金法能明显改善COPD患者稳定期生活质量及多因素分级系统（BODE）指数。姜辉等[23]研究发现，给予芪白平肺胶囊干预，可显著改善大鼠肺功能，减轻肺组织病理学损伤程度，提示芪白平肺胶囊对COPD大鼠具有一定的保护作用。徐升等[24]在采用黄芪建中汤与金水宝胶囊治疗COPD模型大鼠后发现，培土生金法的治疗作用明显优于金水宝胶囊组，能明显改善COPD大鼠肺功能，修复线粒体的结构，调节COPD能量代谢，从而延缓COPD的进程。另有研究发现，培土生金法能通过扶正固本、健脾化痰改善营养不良大鼠的营养状态[25]。以上研究表明，培土生金法治疗COPD具有一定优势，可以改善疾病预后。

3 “培土生金”理论运用生长激素释放肽-肥胖抑制素系统影响慢性阻塞性肺疾病合并营养不良的机制

中医学认为，COPD主要由痰浊、水饮与血瘀等病理因素互为影响所致，而肺、脾、肾三脏之虚为COPD发生及反复发作的重要原因，李中梓《医宗必读》有“脾土虚弱，清者难升，浊者难降，留中滞膈，瘀而成痰”。“补土生金”理论即从脾入手论治COPD，脾主运化，在水液代谢中起枢纽作用，脾气强健则运化水液功能正常，方能防止水液在体内不正常的停滞，亦即防止水湿、痰浊等病理产物的产生；脾统血，脾气足则为血液循行提供控制力与约束力，使血循经而行，不致溢出脉外，亦即防止瘀血产生。陈修园《医学从众录》曰：“痰之本，水也，源于肾；痰之功，湿也，主于脾；痰之行，气也，贮于肺。”《医学真传·咳嗽》指出：“脾土内虚，土不胜水，致痰涎上涌，地气不升，天气不降而为咳，咳必兼喘，此咳之属于脾也。”皆从病位方面指出肺脾肾虚弱导致痰浊、水饮或瘀血产生，明确指出脾虚则升降失常，既能影响肺主气，又能影响肾纳气之功能，使肺肾功能失调而发生喘咳。

由于ghrelin與obestatin参与COPD合并营养不良的发病，而培土生金法中应用的一些中药及复方或许通过调节ghrelin-obestatin系统而改善COPD患者营养状况，并有利于疾病的转归。张徐雯等[26]通过观察白术散加减对胃寒型功能性消化不良小鼠胃肠功能的影响及寒凉药对中医特定证候的作用倾向，发现白术散可能通过ghrelin、胃动素水平之间的相互调控作用，调节小鼠的胃肠功能。Liu H P等[27]研究发现，补中益气汤通过对瘦素与ghrelin的调控作用影响肺癌患者营养状况。可见，培土生金法可通过调节ghrelin-obestatin系统影响COPD患者的营养状况，从而改善COPD患者的预后。

4 小结

《脾胃论》有“脾虚则肌肉瘦削”，《医方集解》谓：“脾胃一虚，肺气先绝。”根据五行学说，脾属土，肺属金，脾与肺之间乃母子相生关系。肺气盛衰取决于脾运的强弱。从现代医学ghrelin-obestatin系统研究COPD合并营养不良，与中医学“培土生金”理论相一致，将中医学藏象理论、证候病机和现代医学细胞分子生物学结合，有助于揭示“培土生金”在治疗COPD合并营养不良中的作用机制，为进一步科学阐释中医药治疗本病提供思路。

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（收稿日期：2017-02-26）

（修回日期：2017-04-15；编辑：梅智胜）