鞘内注射阿片类药物联合自拟中药穴位贴敷对中重度癌性疼痛、睡眠和生活质量的影响

车 瑾,徐 洋,曹 蔚,洪 帆,秦婷婷

(湖北省武汉市第三医院，湖北 武汉 430000)

癌性疼痛是晚期恶性肿瘤患者最为常见的临床症状之一，严重影响患者睡眠质量和生活质量。目前临床中多数患者能够通过口服镇痛药物控制疼痛的发作，但对于部分中重度的顽固性癌性疼痛患者镇痛效果欠佳[1]。鞘内连续注射阿片类药物(如吗啡)逐渐应用于中重度顽固性疼痛的治疗，较传统的口服、静脉注射途径产生更为持久的镇痛效果[2]。但该方式对运动性疼痛、爆发性疼痛疗效欠佳，此外，随着治疗时间的延长可出现痛觉过敏、耐药性和药物不良反应，影响镇痛的疗效[3]。近些年，中西医结合治疗方案逐渐受到临床医师的青睐，且取得了不错的镇痛疗效。本研究观察了鞘内注射阿片类药物联合自拟中药穴位贴敷对中重度癌性疼痛、睡眠和生活质量的影响，并探讨了其作用机制，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取我院2015年1月—2016年8月收治的100癌性疼痛患者为研究对象，患者均经影像学检查以及病理组织学检查证实为恶性肿瘤；患者正规口服非甾体类抗炎药或者吗啡后疼痛未缓解；WHO疼痛分级标准中疼痛数字分级评分法(NRS)[4]评定为4～10分(中重度疼痛)；疼痛直接由肿瘤引起，部位相对明确固定；卡氏评分(KPS)>60分，预计生存时间>3个月。排除严重的心、肺、肝、肾功能障碍者，其他非癌性疼痛者，精神及认知障碍者，阿片类药物滥用或过敏者，凝血功能障碍者，依从性差、不能按照规定服药及不能配合治疗者。将100例纳入研究的患者随机分为2组：观察组50例，男28例，女22例；年龄18～72(53.4±7.3)岁；中度疼痛18例，重度疼痛32例；肺癌14例，胃癌13例，结直肠癌11例，乳腺癌8例，前列腺癌4例。对照组50例，男31例，女19例；年龄20～74(55.8±10.1)岁；中度疼痛20例，重度疼痛30例；肺癌16例，胃癌15例，结直肠癌9例，乳腺癌7例，前列腺癌3例。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 对照组给予鞘内注射吗啡治疗。方法：患者取侧卧位，常规皮肤消毒后铺无菌洞巾，应用利多卡因局部麻醉后，选择腰椎L2—3间隙为穿刺点，用硬膜外穿刺针行硬膜外穿刺，刺破患者硬脊膜见脑脊液流出后置入鞘内导管，并注入造影剂1 mL行血管造影以确认导管固定位置。之后行皮下隧道，将吗啡泵[自控镇痛泵(PCA), 江苏爱普科学仪器有限公司生产]与导管连接并包埋于患者对侧腋前线平肋弓水平部位，并固定在筋膜上，最后再次回抽脑脊液并注射液体畅通后，给予彻底止血缝合。本研究采用的自控镇痛泵额定容量为100 mL，首先给予吗啡与100 mL生理盐水混合后注入自控镇痛泵中，吗啡初始剂量参照治疗之前单日口服吗啡最大量而定(鞘内吗啡用量为日常口服吗啡最大量的1/300)，单次自控镇痛每次给药0.5 mL，持续鞘内泵入速度为1 mL/h，锁定时间30 min。镇痛泵治疗后停用所有其他的阿片类镇痛药物，密切观察患者镇痛后的不良反应情况，依据具体的镇痛效果适时按需调整吗啡剂量和泵速，定期更换吗啡镇痛液与药盒。观察组在对照组基础上给予自拟中药穴位贴敷治疗，组方：延胡索20 g、乳香15 g、没药15 g、红花12 g、细辛12 g、川乌10 g、冰片6 g，将上述中药成分研为细末，以白醋将药粉调成稠糊状，在清洗完欲敷药处皮肤之后外敷于穴位(选取双侧足三里、支沟、内关、肺俞)，外敷厚度1～2 mm，操作完毕后用无菌敷料覆盖，每24 h更换1次。2组均治疗4周。

1.3观察指标 ①记录2组治疗前及治疗第2周、第4周疼痛情况，包括静息状态下和运动状态下视觉模拟疼痛评分(VAS)、爆发性疼痛频率、日均吗啡平均用量。②疼痛缓解程度评定： 按照《癌痛治疗手册》[5]和《癌症疼痛诊疗规范(2011年版)》[4]中癌性疼痛缓解程度标准分为5度：0度为患者疼痛未能缓解，1度为患者疼痛轻度缓解(VAS评分较治疗前降低1/4或以上)，2度为患者疼痛中度缓解(VAS评分较治疗前降低2/4或以上)，3度为患者疼痛显著缓解(VAS评分较治疗前降低3/4或以上)，4度为患者疼痛基本消失。4度和3度评定为治疗显效，2度评定为治疗有效，1度和0度评定为治疗无效，总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。③记录2组治疗第2周、第4周匹兹堡睡眠质量指数问卷(PSQI)、癌症患者的生活质量量表(QLQ-C30)评分，其中PSQI评分包括18个条目7个维度，满分21分，分值越低表示睡眠质量越好[6]。QLQ-C30评分包括30个项目5个维度，满分100分，评分越高表示生活质量越高[2，7]。④检测2组治疗第2周、第4周血浆钙素基因相关肽(CGRP)、前列腺素E2(PGE2)和β-内啡肽(β-EP)水平，检测方法：抽取清晨空腹静脉血3 mL，CGRP、PGE2检测采用放射免疫法，β-EP检测采用酶联免疫吸附法。⑤记录2组治疗第2周、第4周药物不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组治疗前及治疗第2周、第4周VAS评分、爆发性疼痛频率、日均吗啡平均用量比较 2组治疗第2周、第4周静息状态下和运动状态下VAS评分、爆发性疼痛频率、日均吗啡平均用量均显著降低(P均<0.05)，且观察组的改善情况显著优于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前及治疗第2周、第4周VAS评分、爆发性疼痛频率、日均吗啡平均用量比较

组别n爆发性疼痛频率/(次/周)治疗前治疗后2周治疗后4周日均吗啡用量/mg治疗前治疗后2周治疗后4周观察组507.17±2.243.21±1.10①②1.32±0.66①②352.18±54.524.73±1.65①②1.84±0.65①②对照组507.19±2.334.40±1.25①2.53±0.76①355.35±61.8712.61±3.60①5.21±1.30①

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.22组不同程度疼痛患者镇痛效果比较 观察组中度疼痛和重度疼痛患者疼痛缓解有效率均显著高于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组治疗前及治疗第2周、第4周PSQI评分、QLQ-C30评分比较 2组治疗第2周、第4周PSQI评分均明显降低(P均<0.05)，QLQ-C30评分均明显升高(P均<0.05)，且观察组的改善情况显著优于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 2组不同程度疼痛患者镇痛效果比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

表3 2组治疗前及治疗第2周、第4周PSQI评分、QLQ-C30评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.42组治疗前及治疗第2周、第4周血浆CGRP、PGE2及β-EP水平比较 2组治疗第2周、第4周血浆CGRP、PGE2及β-EP水平均显著降低(P均<0.05)，且观察组上述指标水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

2.52组治疗第2周、第4周药物不良反应发生情况比较 观察组治疗第2周、第4周的不良反应发生率均显著低于对照组(P均<0.05)。见表5。

表4 2组治疗前及治疗第2周、第4周血浆CGRP、PGE2及β-EP水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

表5 2组治疗第2周、第4周药物不良反应发生情况比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

目前，阿片类药物仍是治疗癌性疼痛最主要的镇痛药物，通常采用吗啡口服、肌肉注射或静脉给药，但前者需经过胃肠道的消化吸收，生物利用度较低，不良反应发生率高；后者虽然生物利用度较高，但仅有少量吗啡能够透过血脑屏障发挥疗效。近些年采用的经皮肤给药方式取得了一定疗效，该方法虽然生物利用度佳，操作过程简单，但仍存在难以透过血脑屏障，且所需要吗啡剂量偏大，不良反应明显的缺点[8]。世界卫生组织(WHO)推荐的三阶梯治疗方案中建议，对于伴有顽固持续性疼痛的晚期癌症患者，采用口服或静脉途径给吗啡治疗后疼痛控制不满意者，可适时给予介入治疗[9]，其中采用鞘内注射吗啡是较为理想的胃肠道外给药方式，是近些年临床疼痛领域出现的新技术。相关临床研究显示，采用鞘内用药途径是缓解癌性疼痛的可行方法，注射药物能够透过血脑屏障，直接作用在患者的中枢神经系统，从而发挥镇痛疗效，不仅能够减少药物剂量，还能够减少不良反应[2，10]。本研究中采用外接自控镇痛泵持续鞘内注射吗啡，能够达到持久稳定的镇痛效果，延长镇痛时间。吗啡作为一种阿片类受体激动剂，通过鞘内注射后直接通过血脑屏障进入脑脊液，作用于机体中富含阿片类受体的中脑导管周围灰质区域，选择性地抑制脊髓后角灰质中的神经纤维活性，抑制外周痛觉冲动的传导，发挥镇痛作用[10]。虽然该种镇痛模式能够产生持续、强效、稳定的镇痛效果，但长时间治疗能够产生痛觉过敏和耐药性，需增加镇痛药物剂量，而镇痛疗效却不增反降。此外，鞘内注射吗啡虽然不良反应发生率较口服、静脉或皮下注射途径少，但仍能产生一定的胃肠道、泌尿系统等不良反应[1，11]。因此，如何在增强镇痛疗效，提高患者睡眠及生活质量，改善患者预后的同时，降低镇痛药物用量并减少不良反应率已经成为临床医师关注的重点。

中医学认为各类原因导致的疼痛基本病机为“通则不痛，痛则不通”，此类患者由于机体内存在血瘀、寒凝、气滞等引起局部经络损伤阻滞，血脉不畅，气血不荣导致疼痛发生。采用中药穴位外敷治疗癌性疼痛目前逐渐应用在了临床当中，该方式以经络、系统中整体与局部的关系、辨证施治理论为指导进行针对性治疗，不仅能够增强镇痛效果，还能够减少阿片类药物用量，同时减少该类药物产生的不良反应[12]。本研究中采用的自拟中药方中延胡索、乳香、没药疏通血脉、理气止痛；川乌、细辛性善走窜，以增强舒经通络之功效；红花活血化瘀；冰片引药入里，辛香走窜，直达病处，可除癥瘕、经络壅闭引起的疼痛。诸药合用共奏活血通络、舒经止痛之功效。中医学指出人体穴位均循序的分布在十二经脉之中，此类穴位被视为精气出入体表的关键之处[13]，将中药外敷穴位之上，中药成分能够穿透黏膜皮肤迅速到达经脉，循经络循环到达病处，发挥调节气血、疏通经络、平衡阴阳、祛病扶正之功效。本研究结果显示，2组治疗第2周、第4周静息状态下和运动状态下的VAS、爆发性疼痛频率、日均吗啡平均用量显著降低，PSQI、QLQ-C30评分均显著改善，且观察组的改善情况显著优于对照组；观察组中度疼痛、重度疼痛患者疼痛缓解有效率均显著高于对照组；观察组治疗第2周、第4周的不良反应发生率显著低于对照组。提示鞘内注射吗啡镇痛联合自拟中药穴位贴敷能够增强镇痛效果，减少吗啡用量，提高患者睡眠质量及生活质量，且能够减少不良反应的发生。

相关研究显示，CGRP、PGE2及β-EP均是常见炎性致痛介质，亦参与了癌性疼痛的发生发展[14]。现代医学研究表明，晚期肿瘤患者由于肿瘤组织侵犯，压迫感觉神经，不仅促进CGRP的合成表达，还能够诱导痛觉过敏肽β-EP的过度表达，从而降低神经兴奋阈值，提高患者对疼痛刺激的敏感性[15-16]。此外，肿瘤细胞增殖的同时还能够分泌PGE2、内皮素等炎症趋化因子，使患者机体中枢神经痛觉敏化[14]。而吗啡与中枢阿片类受体结合后，可抑制脊髓灰质痛觉神经传导速度，减轻痛觉敏化[2]。现代药理学研究显示，延胡索能够抑制脊神经，麻痹脊髓灰质后脚，从而阻断疼痛向中枢传导的感觉通路[17]；红花所含有的红花黄色素能够改善局部组织微循环，增加组织血流量，抑制炎性因子β-EP、P物质合成和聚集，提高痛阈，从而发挥抗炎镇痛的疗效[18]。本研究结果显示，2组治疗第2周、第4周血浆CGRP、PGE2及β-EP水平显著降低，且观察组上述指标均显著低于对照组。提示鞘内注射吗啡联合自拟中药穴位敷贴能够显著抑制血液中CGRP、PGE2及β-EP的表达，为发挥镇痛作用提供了病理生理基础。

综上所述，鞘内注射吗啡与自拟中药相互协同、取长补短，通过下调CGRP、PGE2及β-EP水平，发挥镇痛及改善患者睡眠及生活质量的作用。

[参考文献]

[1] 周进,卢俊,石莉,等. 癌性疼痛规范化治疗共识解读[J]. 中国医刊,2015,50(9):18-22

[2] 董克军,隋世华,赵涛,等. 鞘内注射吗啡治疗直肠癌重度癌性疼痛的疗效分析[J]. 中华神经医学杂志,2016,15(8):835-838

[3] 刘涛. 鞘内注射右美托咪定联合吗啡对晚期恶性肿瘤患者镇痛的效果[J]. 实用癌症杂志,2015,30(12):1934-1937

[4] 中华人民共和国卫生部. 癌症疼痛诊疗规范(2011年版)[J]. 临床肿瘤学杂志,2012,31(2):153-158

[5] 冠先，郑宅森，罗健. 癌痛治疗手册[M]. 郑州：郑州大学出版社，2003：24-26

[6] 刘贤臣,唐茂芹,胡蕾，等. 匹兹堡睡眠质量指数的信度和效度研究[J]. 中华精神科杂志，1996，29(2):103-107

[7] 孙燕. 内科肿瘤学[M]. 北京:人民卫生出版社,2001:996

[8] 曲丕盛,黄丽霞,范皓,等. 经皮吗啡自控镇痛治疗晚期癌痛临床观察[J]. 浙江中西医结合杂志,2014，24(6):493-495

[9] 孙燕,顾慰平. 癌症三阶梯止痛指导原则[S]. 2版. 北京:北京医科大学出版社,2002:15-17

[10] 张先红,黄东,杨金凤. 鞘内泵入吗啡联合地塞米松治疗癌性骨痛的随机对照研究[J]. 肿瘤,2015,35(4):439-445

[11] 陈滨海,张雅丽,付焕萍,等. 阿片类药物控制癌性疼痛所致不良反应中医治疗体会[J]. 中医杂志,2015,56(14):1252-1253

[12] 郑丽丹,郭勇. 中医药治疗癌性疼痛研究进展[J]. 浙江中西医结合杂志,2015,25(12):1172-1173

[13] 季玲琳,金辉华,华宇,等. 穴位敷贴治疗癌性疼痛的研究进展[J]. 上海医药,2016,37(24):35-38

[14] 邵月娟,王昆. 癌性神经病理性疼痛的发病机制、临床评估及治疗[J]. 国际肿瘤学杂志,2015,42(12):946-949

[15] 于洁. 佛手金贴治疗癌性疼痛及其对外周血 β-内啡肽水平影响的研究[D]. 郑州：河南中医学院,2015

[16] 刘芳薇,洪炎国. 降钙素基因相关肽家族在疼痛和阿片耐受中的作用[J]. 生理学报,2013,65(3):347-354

[17] 王国军,张超,沈计荣,等. 延胡索粉剂联合多模式镇痛治疗人工全膝关节置换术后疼痛20例临床研究[J]. 江苏中医药,2013,45(11):26-27

[18] 安晓晶,王晓娜,马成俊,等. 红花和甘草黄酮的协同抗炎镇痛作用分析[J]. 西部中医药,2012,25(10):20-22