PTC及结节性甲状腺肿病人血清中TSH和尿碘水平的相关性

(青岛大学附属医院,山东 青岛 266003 1 内分泌与代谢病科; 2 甲状腺实验室)

甲状腺是人体最大的内分泌腺体，主要的功能是合成甲状腺激素，调节机体的代谢。促甲状腺素(TSH)是调节甲状腺功能的主要激素，而碘则是甲状腺发挥生物学功能所必需的微量元素。我国自1996年开始普遍实行食盐碘化(USI)政策，用于防治碘缺乏病(IDD)后，地方性甲状腺肿逐渐减少，但甲状腺乳头状癌(PTC)、结节性甲状腺肿的发病率却逐年增加[1,2]。目前普遍认为，碘摄入量与甲状腺疾病发生率呈U形关系，即碘摄入过高或过低都会导致甲状腺疾病患病率的增加[3]。尿碘中位数(MUI)是最常用的反映人群碘营养状况的指标[4]。流行病学研究显示，高尿碘(UI)人群的血清TSH水平显著高于尿碘正常人群[5-6]。高碘状态下，甲状腺可通过Wolff-Chaikoff效应，抑制过氧化物酶的活性，抑制碘化反应，从而减少T3、T4的释放，反馈性导致TSH分泌增加[7]。而TSH不仅可直接促进甲状腺激素的合成与释放，也可以引起甲状腺滤泡上皮增生，同时甲状腺浓集碘的能力也受TSH的调节[8]，TSH水平越高，浓集碘的能力越强。碘和TSH可协同作用使甲状腺滤泡上皮细胞增生和形态变化[9]。在PTC和结节性甲状腺肿这两种不同的甲状腺组织形态中，体内碘水平和TSH水平是否有所差别，仍未得到验证。因此本研究分别对PTC、结节性甲状腺肿中尿碘和血清中TSH水平及其相关性进行分析，旨在为临床诊断、合理用碘提供相关依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2016年8月—2017年3月在我院甲状腺外科确诊为PTC的病人514例(PTC组)，男193例，女321例；年龄(46±13)岁。确诊为结节性甲状腺肿病人468例(结甲组)，男163例，女305例；年龄(47±12)岁。两组间性别和年龄比较差异无显著性(P>0.05)。排除标准：①复发癌等非首次接受甲状腺手术；②术前曾严格控碘或接受131I治疗；③既往合并甲状腺功能异常，目前接受优甲乐、赛治等影响甲状腺功能的药物治疗；④半年内有胺碘酮或碘对比剂等含碘药物服用史；⑤妊娠及产后1年的病人；⑥心、肝、肾等功能不全的病人；⑦有肿瘤家族史或既往史的病人。所有纳入病例均经我院伦理委员会审批，签署知情同意书。

1.2 检测指标

1.2.1尿碘定量检测 两组病人均于6：00～8：00收集空腹尿液10 mL，检测前3 d禁食碘含量过高食品。使用尿碘定量检测试剂盒(武汉众生生化技术有限公司)进行尿碘检测，使用Cobas6000全自动生化分析仪(罗氏公司，德国)测定试液的吸光度值，吸光度值与碘含量呈定量关系，采用标准曲线法计算尿碘浓度。

1.2.2血清TSH、三碘甲状原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、甲状腺过氧化物酶(TPOAb)及甲状腺球蛋白抗体(TGAb)检测 所有受检者均采集空腹静脉血3 mL，用Advia Centaur XP全自动化学发光免疫分析仪(西门子公司，美国)及其配套试剂盒进行以上指标的检测，步骤按照试剂盒说明书进行。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 两组病人尿碘和血清TSH水平等比较

两组病人尿碘及血清TSH水平、T4、TPOAb、TGAb水平比较差异具有显著意义(Z=-12.243～-5.045,P<0.05)。见表1。

将研究人群按照不同尿碘值(<100、100～200、201～300、>300 μg/L)进行分层，并分别统计了两组病人在不同尿碘值的分布情况。PTC组各人群所占比例分别为7%、40%、27%、26%，而结甲组分别为2%、55%、30%、3%，两组尿碘分布差异无显著意义(P>0.05)。尿碘值高于200 μg/L时，PTC病人的TSH水平明显高于结甲病人(Z=-3.373、-2.495,P<0.05)。见表2。

表1 两组病人尿碘和血清TSH水平比较

表2 尿碘分层后两组病人血清TSH水平比较(c/mU·L-1)

2.2 尿碘与血清TSH水平相关性研究

校正混杂因素后，对PTC组与结甲组的尿碘及TSH水平进行曲线拟合并做阈值分析(图1，表3)，尿碘值与TSH水平之间大致呈U形曲线关系。在PTC组，TSH水平随尿碘浓度变化存在两个转折点，210、672 μg/L。当PTC病人尿碘值小于210 μg/L，随着尿碘水平增高，TSH的水平随之下降(β=-0.008，P<0.05)；尿碘值在210～672 μg/L时，TSH水平随尿碘值的增高而增高(β=0.003，P<0.05)；但当尿碘值>672 μg/L时，尿碘对TSH水平的影响则不显著(β=-0.004，P>0.05)。而在结甲组，尿碘值仅仅存在一个转折点，397 μg/L，即当尿碘值小于397 μg/L时，TSH水平随着尿碘值的增大而减小(β=-0.009，P<0.05)，后随着尿碘值的升高而升高(β=0.004，P<0.05)。

图1 尿碘与血清TSH水平的相关性拟合曲线

组别转折点(ρ/μg·L-1)nβ95%CIP结甲组<397418-0.009-0.014～0.0040.007>39750 0.004 0.002～0.0060.001PTC组<210235-0.008 -0.018～0.0020.018210～672 228 0.003 0.001～0.0050.003>67251-0.004-0.017～0.0080.501

3 讨 论

本研究结果显示，PTC组的尿碘及TSH水平均高于结甲组。在分析这两组的尿碘和TSH的相关性时，发现当尿碘<210 μg/L时，尿碘对TSH水平的影响在两组中的表现是相似的，即TSH水平随尿碘水平的增高而降低。因为甲状腺内碘浓度低会导致甲状腺合成T3、T4的能力下降，从而反馈性引起TSH分泌增多，随着碘的富集，T3、T4浓度增高，从而反馈性抑制TSH的分泌[7]。但尿碘高于210 μg/L时，PTC病人的TSH水平随尿碘水平的增高呈明显增高的趋势；而在结甲组，当尿碘值>397 μg/L，随着尿碘值的增大TSH水平呈明显增高趋势。可见在PTC病人中，TSH水平对尿碘浓度的变化更加敏感。同时，本研究还显示，在PTC病人中，当尿碘水平高于672 μg/L时，TSH水平随尿碘变化不再显著，分析其原因，一方面由于PTC细胞摄碘能力下降，尤其是BRAF(V600E)突变的PTC病人[10]，因此在高碘状态下可出现尿碘水平与TSH水平分离的现象。另一方面由于极高尿碘水平(尿碘值>500 μg/L)的病人纳入例数过少，不排除结果存在误差的可能。因此在PTC和结甲病人中，在高碘状态(尿碘值>500 μg/L)下，TSH随尿碘浓度的变化趋势，仍需进一步扩大样本量进行深入研究。

有研究结果显示，给予正常人群饱和碘化钾溶液(SSKI)后，受试者血清TSH的水平随着给予的SSKI增加而增高，停止给予SSKI后，血清TSH恢复正常水平[11]。多数人在摄入高碘后，甲状腺可通过自身调节形成耐受，并不会对甲状腺的功能与形态产生较大影响，仅表现为血清T3、T4水平分别下降25%、15%，TSH上升2 mU/L以及甲状腺体积稍微增大，但所有变化都在正常范围内[11]。但长期低碘或高碘的状态下，必然会对甲状腺的功能和形态产生影响[12]。血清高TSH水平是促进甲状腺组织增生增大的一个重要因素[13]，在一些研究中发现血清TSH水平是判断甲状腺结节良恶性的一个重要指标[14]，同时也是预测甲状腺乳头状微小癌风险的指标[15]。

LI等[16]的研究结果显示，高碘摄入的儿童群体血清TSH也明显高于对照组。动物实验研究显示，给予大鼠高碘饮食后，甲状腺可有明显的滤泡增生，呈现TSH刺激征象[17]。这些研究表明高碘可通过刺激TSH水平的增高而促进甲状腺上皮细胞的增生，导致细胞形态发生变化。流行病学研究表明，随着加碘食盐的普及，PTC的发病率也逐年增加[18-19]。研究显示，PTC病人的尿碘值明显高于结甲组和正常对照组，且全民补碘以来，PTC病人和结甲病人的尿碘中位数均已超过WHO推荐的碘适宜量[20]。碘营养过剩这一社会问题对甲状腺疾病的影响越来越突出，但其相关机制仍未得到进一步阐明。

本研究进一步证实了PTC病人的尿碘明显高于结甲病人这一观点，并且发现在PTC病人中，血清TSH水平更高，且PTC病人血清TSH水平对尿碘水平的变化更为敏感。当PTC病人尿碘水平高于210 μg/L时，结甲病人尿碘水平高于397 μg/L时，应注意碘浓度所造成的TSH刺激征象。但不同病理状态下碘对TSH的作用机制以及碘与TSH水平在不同病理状态下的联合作用机制仍需今后的研究进一步阐释。

[参考文献]

[1] 关海霞,滕卫平,单忠艳,等. 不同碘摄入量地区甲状腺癌的流行病学研究[J]. 中华医学杂志, 2001,81(8):457-458.

[2] 陆国超,李春雨,吴远冰. 食盐碘化对甲状腺癌发病的影响[J]. 河北医学, 2008,14(4):450-451.

[3] RASMUSSEN L B, OVESEN L, BULOW I, et al. Dietary iodine intake and urinary iodine excretion in a Danish population: effect of geography, supplements and food choice[J]. Br J Nutr, 2002,87(1):61-69.

[4] ZIMMERMANN M B, ANDERSSON M. Assessment of iodine nutrition in populations: Past, present, and future[J]. Nutr Rev, 2012,70(10):553-570.

[5] JEON M J, KIM W G, KWON H, et al. Excessive iodine intake and thyrotropin reference interval: Data from the Korean National Health and Nutrition Examination Survey[J]. Thyroid, 2017,27(7):967-972.

[6] 王微波,金迎,滕卫平,等. 不同碘摄入量地区正常人群血清TSH水平的流行病学对比研究[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2002,18(5):355-356.

[7] ZBIGNIEW S. Role of iodine in metabolism[J]. Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov, 2017,10(2):123-126.

[8] KLEINAU G, BIEBERMANN H. Constitutive activities in the thyrotropin receptor: Regulation and significance[J]. Adv Pharmacol, 2014,70(1):81-119.

[9] KOUKKOU E G, ROUPAS N D, MARKOU K B. Effect of excess iodine intake on thyroid on human health[J]. Minerva Med, 2017,108(2):136-146.

[10] FRASER S, GO C, ANISS A, et al. BRAF(V600E) Mutation is associated with decreased disease-free survival in papillary thyroid cancer[J]. World J Surg, 2016,40(7):1618-1624.

[11] RAMIREZ SOTO M C. Effects of potassium iodide in concentrations of TSH, tT3 and tT4 in serum of subjects with sporotrichosis[J]. Mycoses, 2014,57(8):460-465.

[12] ARRIZABALAGA J J, JALON M, ESPADA M, et al. Iodine nutrition status and prevalence of abnormal TSH levels in schoolchildren aged 6-7 years in the autonomous community of the Basque Country[J]. Endocrinol Diabetes Nutr, 2018,65(5):247-254.

[13] YUE W, WANG S, YU S, et al. Ultrasound-guided percutaneous microwave ablation of solitary T1N0M0 papillary thyroid microcarcinoma: Initial experience[J]. Int J Hyperthermia, 2014,30(2):150-157.

[14] 史良凤. 术前血清TSH水平与甲状腺结节良恶性关系的研究[D]. 沈阳：中国医科大学, 2009.

[15] 张翊,李强,吴致委,等. TSH 水平与甲状腺乳头状微小癌之间的关系探讨[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2016(5):596-598.

[16] LI M, LIU D R, QU C Y, et al. Endemic goitre in central China caused by excessive iodine intake[J]. Lancet, 1987,2(8553):257-259.

[17] BURGI H. Iodine excess[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2010,24(1):107-115.

[18] ZHU W, LIU X, HU X, et al. Investigation on the iodine nutritional status and the prevalence of thyroid carcinoma in Zhoushan Archipelago residents[J]. J Hygiene Res, 2012,41(1):79-82.

[19] KITAHARA C M, SOSA J A. The changing incidence of thyroid cancer[J]. Nat Rev Endocrinol, 2016,12(11):646-653.

[20] WANG F, WANG Y, WANG L, et al. Strong association of high urinary iodine with thyroid nodule and papillary thyroid cancer[J]. Tumour Biol, 2014,35(11):11375-11379.