不同放疗模式对局限期小细胞肺癌放疗相关副反应发生率影响的Meta分析

(青岛大学第二附属医院放疗科，山东 青岛 266042)

肺癌在全球癌症发病率中一直处于首位，小细胞肺癌(SCLC)是肺癌中非常重要的一种，与非小细胞肺癌(NSCLC)相比较，其对化疗和放疗的反应更敏感、肿瘤倍增时间更快、肿瘤早期转移复发率更高[1]。局限期SCLC(LS-SCLC)，定义为局限于单侧肺部的SCLC，包括局部淋巴结引流[2]。化疗是治疗SCLC的有效方法之一[3]。LS-SCLC另外一个特点就是它所有病灶都可以包含在1个放疗野中[4]，因此，放疗联合化疗已经成为了LS-SCLC的标准治疗方案[2]，包含每天1次放疗方案和每天2次放疗方案。每天2次放疗方案比每天1次放疗方案有更高的总体生存率(OS)、无进展生存期(PFS)及近期有效率[5]。有Meta分析指出，接受早期放疗病人的OS要高于接受晚期放疗的病人[6]。因此，每天2次放疗联合EP方案化疗是现在推荐的标准治疗方案[7]。临床上，每天2次的放疗方案并没有被普遍使用[1]，其主要原因也许与每天2次放疗的高副反应发生率相关[8-9]。但现并无明显证据证明每天2次放疗与每天1次放疗方案的副反应发生率有区别。为评价两种放疗方案所引起的副反应发生率，本研究对两种放疗方案所引起的副反应发生率的相关文献进行了Meta分析，从而为临床放疗方案的选择提供依据。

1 材料与方法

1.1 文献检索

两名研究者分别在线检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、中国知网(CNKI)以及万方数据库等。同时以Small Cell Lung Carcinoma、Radiotherapy、 Clinical Trial为检索词检索英文数据库，以小细胞肺癌、小细胞肺肿瘤与放疗、放化疗与局限期检索中文数据库。最终将两名研究者的检索结果互相补充。

1.2 文献纳入与排除标准

本研究保留了比较每天2次和每天1次两种放疗模式的随机对照试验，纳入的文献必须同时具备以下条件：①研究设计必须是随机对照试验；②各研究中研究方法相似，并且对干预组和对照组有确切的说明；③对病例判断明确，纳入病例为病理确诊为SCLC的病人；④结局必须包含放射性食管炎、放射性肺炎等放疗相关副反应。排除条件：①重复的报告；②数据不完整，结局指标不够明确；③数据不能转化为可合并的数据；④研究类型不是随机对照试验。包含以上任意一条的研究都会被排除。

1.3 资料提取

由两位研究者分别独立阅读检索出的相关文献的标题和摘要，首先排除明显不符合要求的文献。未被排除的文献，阅读全文以确定是否纳入研究。对两位研究者有分歧不能确定是否纳入研究的文献，由第三位研究者评价是否纳入。

1.4 研究指标

研究指标分为放射性食管炎和放射性肺炎。依据美国卫生及公共服务部国立卫生研究院第4版常见不良反应事件评价标准，3级以上食管炎即伴有脱水或体质量减轻的严重吞咽困难或吞咽痛，需要鼻胃管、静脉输液或营养支持处理。3级肺炎即对麻醉性镇咳药无效的急性肺炎。

1.5 统计分析

应用Revman 5.3进行Meta分析。以接受每天2次放疗的病人为试验组，以接受每天1次放疗的病人为对照组，应用优势比(OR)，即试验组事件数的比值与对照组事件数的比值的比为研究对象的效应统计量，均以95%置信区间(CI)表示，当双侧P<0.05时，认为有显著统计学意义。当OR值等于1时，表示试验组与对照组副反应发生率相当；当OR值大于1时，表示接受每天2次放疗病人其放疗相关副反应发生率低于接受每天1次放疗的病人；当OR值小于1时，表示接受每天2次放疗病人其放疗相关副反应的发生率高于接受每天1次放疗的病人。采用二分类变量随机效应模型统计合并效应量(加权合并，计算效应尺度及95%CI)并进行统计推断。异质性检验采用I2检验完成，当I2<50%时表示异质性可以接受。

图1 文献筛选流程图

2 结 果

2.1 文献筛选流程

初步检索文献共486篇，其中PubMed 76篇，Cochrance Library 66篇，Web of Science 195篇，万方数据库61篇，CNKI数据库88篇，文献导入Endnote软件后，去除重复文献后，剩余283篇文献，通过阅读标题及摘要，筛除274篇文献，通过阅读全文，筛除2篇文献，最终纳入文献7篇[5，10-15]。见图1。其中共纳入研究1 595例病人，每天2次放疗组807例病人，每天1次放疗组788例病人。

2.2 纳入研究的基本特征

共纳入文献7篇，其中有4篇英文文献，3篇中文文献。7篇文献均为随机对照试验，所有的研究均为放疗联合EP方案化疗。见表1。

表1 纳入研究文献的基本特征

EP:Etoposide and Cisplatin；RT:Radiotherapy。

2.3 数据定量合成

2.3.1放射性食管炎 本篇Meta分析所纳入的7篇文献均提供了比较完整的副反应资料，经过Meta分析显示，接受了每天2次放疗的病人放射性食管炎的发生率要高于每天1次放疗组病人的发生率(OR=0.59，95%CI=0.38～0.94)，I2=49%(图2)，具有中等程度的异质性。以研究中病人所在地域的不同，将此7篇文献分为亚洲组、欧洲组和美洲组，并分别进行了亚组分析，分析结果显示，3个亚组中均不存在异质性，所以考虑异质性由不同地区研究间的差异所引起。

图2 两种放疗方法治疗LS-SCLC放射性食管炎发生率的森林图

2.3.2放射性肺炎 7篇文献均提供了放射性肺炎发生率的资料，Meta分析结果显示，每天2次放疗方案没有增加LS-SCLC病人放射性肺炎的发生率(OR=0.79，95%CI=0.47～1.33)，I2=0%(图3)。同时亚组分析显示，各亚组中病人放射性肺炎的发生率同样无统计学意义。

图3 两种放疗方法治疗LS-SCLC放射性肺炎发生率的森林图

3 讨 论

自从得出在LS-SCLC的治疗中，化疗联合每天2次放疗方案要优于化疗联合每天1次放疗方案以后，化疗联合每天2次放疗方案一直是LS-SCLC的标准治疗方式。但每天2次放疗方案并没有被广泛使用，究其原因，是因为其较高的放疗副反应发生率。关于这两种放疗方式的副反应发生率的比较，缺少明确具有统计学意义的研究数据。因此，本研究综合近些年来关于LS-SCLC两种放疗方式的随机对照研究，摘取和放疗相关的副反应。研究结果显示，接受每天2次放疗的病人，会出现更多的放射性食管炎。所纳入的文献均提示接受每天2次放疗的病人具有更高的患放射性肺炎的趋势，但本文研究后发现差别无统计学意义。

在同步放化疗的病人中，放射性副反应是一个非常严重的问题，急性放射性食管炎可能导致病人必须住院处理、放疗中断等问题，严重时甚至需要给予肠外营养支持[16]。放射性肺炎也是胸部放疗常见的副反应之一，放射性肺炎可在胸部放疗1～3个月后发生，而且可能在放疗后3～6个月发生肺纤维化[17]。因此，在LS-SCLC的治疗中，放疗副反应也是需要十分重视的一点，这直接关系到病人是否能完成治疗和病人的生存质量。

本研究，只对两种放疗方案所产生放射性副反应进行了分析。在放射性食管炎的发生率上，每天2次放疗组的发生率要高于每天1次放疗组，本结果具有统计学意义，这对LS-SCLC病人具体治疗方案的选择，具有参考意义。

同时我们还在7组不同的数据之间发现了一定的异质性，通过异质性分析，我们发现其异质性主要来源于不同人种之间。我们所纳入的数据包含了亚洲、欧洲和美洲3个地区，当我们以不同的地区研究为亚组进行了亚组分析后，发现各亚组间的异质性有所降低，这提示我们，在对于不同地区病人的治疗中，病人对放疗的反应具有差异性，这也提示我们在今后的治疗中，应用国际标准的同时考虑亚组人种的特性，个体化处理。

如今在恶性肿瘤的规范化治疗中，避免过度治疗和保证病人的生活质量已经成为十分重要的一方面，本研究通过对近些年有关LS-SCLC不同放疗模式所可能产生的副反应的研究，可以作为病人放疗模式的选择作为参考，以达到最好的疗效与病人所能接受的副反应之间的平衡。

然而本研究并未对两组病人的生存率做进一步分析，因此还需要进一步分析两组病人生存率情况，同时，由于本研究所纳入的7篇文献时间跨度较大，同时涉及多个地域不同治疗中心的差异，其所使用的放疗设备不尽相同，本研究可能会因为以上原因产生一定误差，下一步应更加完善研究，解决以上问题，才能得出更加可靠的结论，为LS-SCLC病人治疗方式的选择提供更可靠的依据。

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