复发性肝细胞癌病人RFA治疗后总体生存危险因素分析

(青岛大学附属医院肝胆胰外科，山东 青岛 266003)

肝细胞癌(HCC)发病率高，位居我国癌症病人死亡原因的第2位[1]。研究表明，复发是HCC导致死亡的主要因素，HCC肝切除术后5年复发率高达50%～70%[2-3]。复发性HCC的治疗包括挽救性肝移植、再次肝切除、射频消融(RFA)、肝动脉化疗栓塞术(TACE)及服靶向药物治疗等[4-6]。RFA作为一种微创治疗手段，是复发性HCC局部治疗的重要手段之一，多项研究表明其治疗效果与肝切除类似[7-8]。同时RFA具有减少非肿瘤相关死亡、降低并发症发生率和缩短住院时间等优点[9]。随着腹腔镜技术、超声技术与CT技术的发展，RFA更加广泛地应用于HCC的治疗，尤其是肝脏储备功能较差和肿瘤复发的病人。有研究表明，复发性HCC行RFA治疗后完全消融率超过90%，5年生存率为18.0%～51.0%，其预后与复发肿瘤大小、数目、血清甲胎蛋白(AFP)水平等多项因素有关[10-12]。目前有关复发性HCC行RFA治疗预后的研究相对较少，本研究通过回顾性分析一组HCC根治性肝切除术后复发行RFA治疗病人的资料，探讨影响复发性HCC病人RFA治疗后总体生存的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2008年7月-2015年8月在我院因复发性HCC接受RFA治疗、且满足纳入标准的病人72例，其中男58例，女14例；年龄30～77岁，平均(59.2±9.6)岁。纳入标准：病理诊断为HCC或有典型的影像学表现；首次确诊后实施根治性肝切除术；复发行RFA治疗前除经TACE外未接受其他肿瘤相关治疗；无肉眼血管侵犯或肝外转移；Child-Pugh A或B级；随访资料完整。排除标准：失访者；复发时行RFA治疗合并手术切除者。

1.2 方法

采用Kaplan-Meier法对可能影响复发性HCC病人RFA后总体生存的消融时因素如年龄、性别、乙肝病毒(HBV)相关HCC病人是否抗病毒治疗、单发最大肿瘤直径、病灶数、是否有肝炎病毒感染、复发时TNM分期、甲胎蛋白(AFP)、C反应蛋白(CRP)、血清白蛋白(ALB)、血清总胆红素(TBil)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血小板(PLT)、是否伴门静脉高压症、肝硬化、Child-Pugh分级、首次肝切除至复发时间，以及首次HCC肝切除时是否为解剖性肝切除、肝切除范围、手术切缘、AFP、CRP、主瘤直径、病灶数目、有无微脉管癌栓、组织学分化等行单因素分析，并采用Log-rank法进行差异性检验，将P<0.05的单因素引入Cox回归模型行多因素分析，确定不同预后因素对病人累积生存率的影响。以P<0.05为差异有显著性。

1.3 随访

入选病人均定期随访，随访内容包括AFP水平、肝功能水平及腹部超声、CT或MRI检查等，术后前3个月每月复查1次，以后每3个月复查1次。怀疑新病灶或转移灶时，行增强CT或增强MRI检查确诊。RFA治疗后HCC再进展的时间依据影像学诊断时间。随访日期截止2017年8月31日或病人死亡时。

2 结 果

2.1 生存分析结果

本组病人中位随访时间28.6个月(4.4～76.6个月)。Kaplan-Meier生存分析结果显示，全组病人1、2和5年累积生存率分别为91.6%、78.1%和63.4%。单因素分析结果表明，HBV相关HCC病人未行抗病毒治疗、伴门静脉高压症和首次肝切除至复发时间≤6.0个月是复发性HCC病人RFA治疗后生存差的影响因素(2=3.968～11.752，P<0.05)。见表1。首次HCC肝切除时血清中AFP>20 μg/L、CRP>5 mg/L是复发性HCC病人RFA治疗后生存较差的影响因素(2=4.026、5.403，P<0.05)。见表2。多因素分析结果表明，HBV相关HCC病人未行抗病毒治疗是复发性HCC病人RFA治疗后生存差的独立危险因素(RR=4.673，P<0.05)。

3 讨 论

复发性HCC治疗模式的选择较为困难，主要是依据对病人的全面评估而定。对单发小病灶或散在多发小病灶、无血管侵犯和肝外转移时，除挽救性肝移植和再次切除术外，RFA是可选择的治疗模式之一[13-16]。有报道显示，复发性小肝癌RFA治疗的预后与肝切除术无明显差异，在肿瘤直径<2 cm的复发性HCC中，RFA与再次肝切除治疗具有相似疗效，两组的总生存率和无瘤生存率无显著性差异[7]。本研究结果显示，复发性HCC病人RFA后5年生存率63.4%，多因素分析结果表明HBV相关HCC病人未行抗病毒治疗是影响复发性HCC病人行RFA治疗后长期生存的独立危险因素。

HCC的发生发展与慢性肝炎病毒感染密切相关[17]，在中国，人群主要是HBV感染。以往文献报道显示，我国HCC病人中有HBV感染背景者约达80%[18-19]，多数研究表明，HBV相关HCC病人给予核苷类药物抗HBV治疗能改善肝切除术后的预后，提高病人术后的总体生存率[20-22]。KAO等[23]报道，HBV相关HCC病人行RFA治疗后未进行抗病毒治疗是影响病人总生存期的独立危险因素之一。张凯等[24]报道，抗病毒治疗可有效抑制病毒复制，改善肝功能，减少肿瘤的复发，延长生存时间，提高生活质量，从而显著改善病人的预后。我们以往的研究表明，HBV相关HCC病人首次R0切除术后抗病毒治疗可以显著改善术前ALT水平较高病人的无瘤生存率，HBV相关HCC病人首次R0切除术后积极行抗病毒治疗能取得更好的预后[25]。因此，对于HBV相关的HCC病人，积极的抗病毒治疗有助于获得更好的生存受益[26]。

表1 复发性HCC病人RFA治疗后生存的影响因素

表2 复发性HCC病人首次肝切除时生存的影响因素

核苷类药物能够抑制HBV DNA的复制，早期国内外常用的核苷类药物包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦，后来替比夫定、替诺福韦酯也应用于临床[27-28]。国内指南中将上述5种药物均定为一线药物，需根据多学科会诊意见给予抗HBV病毒治疗[29]。本研究中，本组病人未服用核苷类药物的原因：一是病人感染HBV时间较早，核苷类药物治疗前5年尚未普及，未行治疗；二是病人HBV DNA拷贝数低和(或)血清ALT水平不高，未达到相关指南的要求而未行核苷类药物治疗[23]。如本组中20例病人HBeAg阳性，HBV DNA<20×106U/L，7例HBeAg 阴性，HBV DNA<20×105U/L。在童永喜等[30]的相关研究中，85例HCC病人均合并HBV感染，其中10例因血清HBV DNA<10×105U/L，病人肝功能持续正常或轻微异常，未行核苷类药物治疗。

综上所述，在复发性HCC的治疗中，除挽救性肝移植和肝切除术之外，RFA亦是有效的治疗方式之一，与再次肝切除的疗效相当，尤其是对肝功能差、不能耐受再次肝切除手术的病人。HBV相关HCC病人未行抗病毒治疗是影响复发性HCC病人RFA治疗后生存的独立危险因素。HBV相关HCC病人应根据多学科会诊意见给予抗HBV病毒药物治疗。

本研究是一项回顾性研究，为单中心研究，研究结果必然存在一定程度的偏倚，还需多中心大样本的研究来进一步验证。

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