青柏溃结汤灌肠对溃疡性结肠炎大肠湿热证患者结肠黏膜愈合及血清炎性因子水平的影响

张 伟，杨银利，张 林，林俊超，郝 蕾，吴洁琼，相 祎

(1.陕西中医药大学第二附属医院消化内科，陕西 咸阳 712000；2.陕西中医药大学第二临床医学院，陕西 咸阳 712000)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种病因未明的慢性肠道非特异性炎症性疾病，内镜下表现为肠道炎症和溃疡，病变主要局限于大肠黏膜与黏膜下层，临床表现有腹痛、腹泻、黏液脓血便等，临床上病情容易反复发作，难以根治[1]。随着内镜技术的广泛开展，近年来有关 UC的报道日渐增多[2]。UC病因尚不十分清楚。研究证实，多种血清标志物与UC病情明显相关，其中血清C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)与 UC患者病情的严重程度相关[3-6]。中医没有溃疡性结肠炎的病名记载，据该临床特征，可以将其归属于中医“痢疾”、“泄泻”、“肠澼”、“腹痛”“肠风”等范畴，大肠湿热证是其常见的中医证型。研究证实，中药灌肠可缓解UC病情[7]。作者的前期研究提示，陕西中医药大学第二附属医院院内制剂青柏溃结汤灌肠治疗UC临床疗效确切[8-9]，为进一步探讨其对UC患者的治疗机制，本研究就青柏溃结汤灌肠对大肠湿热证UC患者结肠黏膜愈合情况及血清相关细胞因子的影响加以探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2014年1月至2015年12月陕西中医药大学第二附属医院消化内科收治的活动期UC患者120例为观察对象，男68例，女52例，年龄18～65(35.9±5.1)岁，参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)》关于UC活动期的诊断标准[10]，均经肠镜及病理检查明确诊断，并参考中华中医药学会脾胃病分会2007年制定的《溃疡性结肠炎中医诊疗共识意见》[11]，由2名副主任医师以上级别的医师辨证诊断符合大肠湿热证UC，根据《内科学》第8版标准，患者病情均为轻、中度[12]。纳入标准：(1)轻度或中度活动期UC，初发病例；(2)中医辨证符合大肠湿热证；(3)接受入组治疗方案；(4)自愿参加试验研究，依从性好，可随访；(5)入组前1个月内未使用激素、免疫抑制剂及生物制剂治疗。排除标准：(1)病变累及全结肠病例；(2)观察时间不足4周；(3)合并严重并发症需调整治疗方案；(4)肝肾功能不全者。所有患者随机分为观察组和对照组，每组60例。对照组：男34例，26例；年龄18～59(35.3±5.4)岁；病程1～7(4.4 ±1.9)a；病情程度：轻度26例，中度34例。观察组：男31例，女29例；年龄18～60(34.7±4.9)岁；病程1～10(4.8±1.2)a；病情程度：轻度26例，中度34例。2组患者的性别、年龄、病程及病情程度比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者检查前签署知情同意书，本研究得到陕西中医药大学第二附属医院伦理委员会批准。

1.2治疗方法对照组患者给予美沙拉嗪缓释颗粒(法国 Ethypharm Pharmaceutical公司，进口药物注册证号160117)1 g，每日4次，口服，疗程4周。观察组患者在对照组治疗的基础上同时给予青柏溃结汤保留灌肠：大青叶12 g、板蓝根20 g、苦参20 g、黄柏9 g、炒薏苡仁30 g、海螵蛸25 g，加250 mL水，熬制成100 mL药液，使用IMS-100A结肠途径治疗机(北京智立医学技术有限公司)，利用其蠕动泵工作原理清洁肠腔后将中药送入肠腔，保持药物在结肠中停留30 min以上，每日1次，连续4周。

1.3内镜下结肠黏膜评分治疗前及治疗4周后，采用Rachmilewitz评分标准[14]对所有入选患者进行内镜下结肠黏膜病变情况评价：(1)黏膜损害：黏膜无损害为0分，黏膜损害轻微为2分，黏膜损害明显为4分；(2)黏膜变脆(易损)：无黏膜变脆为0分，黏膜轻度变脆(接触出血)为2分，黏膜明显变脆(自发出血)为4分；(3)血管分布：正常为0分，模糊紊乱为1分，完全消失为2分；(4)黏膜颗粒感：黏膜无颗粒感为0分，黏膜有颗粒感为2分。治疗后以上各项评分合计≤3分者为内镜下缓解，内镜下黏膜评分较治疗前增加≥3分者为内镜下病情加重，较治疗前增加<3分者为内镜下无效。

1.42组患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平检测治疗前及治疗4周后，2组患者均抽取清晨空腹肘静脉血5 mL，2 000 r·min-1离心15 min，取血清-80 ℃ 冰箱保存待测，酶联免疫吸附试验测血清IL-6、TNF-α水平，试剂盒购自深圳晶美生物有限公司，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。使用Behring Nephelometer 100分析仪(德国BEHRING公司)采用散射光比浊法测定血清CRP水平。

1.5临床疗效判断标准治疗2、4周，参照中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组的标准[13]评价临床疗效：(1)完全缓解：临床症状消失，镜下黏膜大致正常；(2)有效：临床症状基本消失，结肠镜复查黏膜轻度炎症或假息肉形成；(3)无效：临床症状、内镜及病理检查均无改善或加重。

2 结果

2.12组患者治疗前后结肠黏膜评分比较对照组与观察组患者治疗前结肠黏膜评分分别为 3.87±0.15、3.87±0.16，2组患者治疗前结肠黏膜评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，对照组与观察组患者结肠黏膜评分分别为2.24±0.15、1.77±0.14，观察组患者结肠黏膜评分显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者内镜下缓解53例(88.33%)，内镜下无效6例(10.00%)，内镜下病情加重1例(1.67%)；对照组患者内镜下缓解43例(71.67%)，内镜下无效15例(25.00%)，内镜下病情加重2例(3.33%)；观察组患者内镜下缓解率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.208，P<0.05)。

2.22组患者治疗前后血清IL-6、TNF-α及CRP水平比较结果见表1。治疗前，2组患者血清IL-6、TNF-α及CRP水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，2组患者血清IL-6、TNF-α 及CRP水平均较治疗前显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗4周后，观察组患者血清IL-6、TNF-α及CRP水平均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表12组患者治疗前后血清IL-6、TNF-α及CRP水平比较

组别nIL-6/(ng·L-1)TNF-α/(ng·L-1) CRP/(mg·L-1)对照组60 治疗前45.1±5.9 26.0±4.3 16.7±2.8 治疗4周后27.5±5.6a14.5±3.4a4.8±0.5a观察组60 治疗前47.7±5.2 28.7±3.4 15.9±2.9 治疗4周后20.9±4.4ab11.7±4.1ab1.3±0.4ab

注：与治疗前比较aP<0.05；与对照组治疗后比较bP<0.05。

2.32组患者临床疗效比较治疗2周后，对照组患者完全缓解7例(11.67%)，有效17例(28.33%)，无效36例(60.00%)，总有效率为40.00%；观察组患者完全缓解28例(46.67%)，有效25例(41.67%)，无效7例(11.67%)，总有效率为88.34%。治疗4周后，对照组完全缓解42例(70.00%)，有效10例(16.67%)，无效8例(13.33%)，总有效率为86.67%；观察组患者完全缓解49例(81.67%)，有效9例(15.00%)，无效2例(3.33%)，总有效率为96.67%。治疗2、4周后，观察组患者的总有效率均显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=30.480、3.927，P<0.05)。

3 讨论

UC是一种反复发作的肠道慢性非特异性炎症，目前研究认为，免疫介导炎症反应在UC的发病机制中有重要作用，其中免疫调节异常导致的肠黏膜组织损伤受到广泛关注[15]。UC属于中医的“久痢”“泄泻”“腹痛”等范畴，活动期UC患者最常见的中医证型为大肠湿热型[16]。研究显示，IL-6、TNF-α是UC发病过程的重要细胞因子[4，17]，IL-6、TNF-α可作为疾病诊断与严重程度评估的指标。CRP是主要在前炎症细胞因子刺激下由肝脏合成的急性期反应蛋白，外周单核细胞、冠状动脉平滑肌细胞、脂肪组织等亦可分泌CRP，其在急性创伤和感染时水平急速升高，是临床常用的急性炎症时相反应指标。CRP水平与UC患者的病情活动程度、内镜表现活动性和组织学分级有明显的相关性，可以反映UC患者的临床疾病严重程度，具有快速反映药物治疗有效性的特点[18-20]。黏膜愈合是UC治疗的新目标，可反映疾病活动情况及治疗效果[21]。内镜下黏膜愈合与疾病病情及预后明显相关，研究证实，获得内镜下黏膜愈合可降低UC患者以后手术的风险，减少再住院次数，降低应用免疫抑制剂的概率[22-24]，因此，现在临床试验将黏膜愈合作为UC疗效评价标准之一[25]。

有研究显示，联合中药灌肠可提高UC黏膜愈合[26]。青柏溃结汤为本科室应用10余年的灌肠方剂，临床疗效确切，组方中大青叶、板蓝根清热解毒、凉血，黄柏、苦参清热燥湿，使内蕴脏腑湿热清除，再配以炒薏苡仁利水渗湿、清热排脓，清肠道之腐败脓血，佐乌贼骨收敛止血、收湿敛疮，前期观察无不良反应[8-9]。本研究采用结肠途径治疗仪灌肠，灌肠药物所达部位较普通灌肠方法更广，可增加药物与病变结肠黏膜接触面积，利于药物吸收利用。中药保留灌肠治疗UC，药物不经过肝脏而由直肠进入血循环，避免了口服的首过消除作用，且药物直接到达病变部位黏膜，充分接触病灶，结肠局部达到较高的药物浓度，能更好地发挥药物疗效。观察组患者治疗4周后血清IL-6、TNF-α、CRP水平较对照组下降，临床总有效率、结肠缓解率均较对照组显著提高。

综上所述，青柏溃结汤灌肠联合美沙拉嗪缓释颗粒口服治疗可以降低UC患者的血清相关炎性细胞因子水平，抑制UC患者的炎症反应，明显降低大肠湿热型UC患者结肠黏膜评分，促进结肠黏膜愈合，并缓解UC患者的临床症状，提高临床疗效。

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