FCR方案对慢性淋巴细胞白血病患者治疗效果、无进展生存期及不良反应的影响

林达义 沈绿瑛 林聪猛 郭孟贤

【摘要】 目的：探讨FCR方案对慢性淋巴细胞白血病患者治疗效果的影响。方法：选取2012年1月-2014年6月笔者所在科室收治的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者60例作为研究对象，随机分为对照组和观察组。对照组给予FC方案治疗（氟达拉滨和环磷酰胺），观察组给予FCR方案治疗（氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗），比较两组治疗效果、无进展生存期及应用安全性。结果：观察组完全缓解（CR）率（46.67%）和总体生存率（90.00%）均高于对照组完全缓解率（20.00%）和总体生存率（43.33%），差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组无进展生存期为（21.8±1.7）个月，高于对照组的（13.3±1.6）个月，差异有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：FCR治疗方案可有效提升患者治疗疗效、无进展生存期，临床应用安全性高，值得推广应用。

【关键词】 慢性淋巴细胞白血病； FCR方案； 治疗效果

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.7.070 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2018）07-0148-03

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是以成熟B淋巴细胞增殖为特点，受损细胞凋亡及肿瘤细胞生存期延长为主要发病机制的一种疾病。CLL在歐美国家发病率相对较高，近年其在我国的发病率也呈现逐年增高趋势[1]。本病主要的病理改变是对细胞凋亡的抑制及细胞周期性的阻滞，疾病发展主要表现为淋巴细胞在骨髓、淋巴结、外周血及脾脏的聚集。氟达拉滨联合环磷酰胺（FC方案）作为CLL治疗的主要方案，可明显改善患者无进展生存时间，取得显著治疗效果。近年来，FCR治疗方案的应用亦取得显著疗效，受到广大医疗界学者的关注。本文旨在探讨FCR方案治疗慢性淋巴细胞白血病的临床效果，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月-2014年6月在笔者所在科室接受治疗的慢性淋巴细胞白血病患者60例，随机数字表法分为对照组和观察组，每组各30例。纳入标准：（1）符合中华医学会血液学分会制定的慢性淋巴细胞白血病诊断标准[2]；（2）血清肌酐清除率≥60 ml/min；（3）血清总胆红素≤2 mg/dl；（4）中性粒细胞≥1×109/L，血小板≥50×109/L；（5）肝肾功无明显异常。排除标准：（1）治疗前伴有其他血液系统疾病；（2）患者曾接受过造血干细胞移植或者抗体治疗；（3）伴有严重的心、脑、肝肾等原发性疾病的患者；（4）患有侵袭性的B细胞肿瘤；（5）患其他恶性疾病，生存期较短患者。对照组中男17例，女13例，年龄45～61岁，平均（52.5±1.7）岁，病程2～11年，平均（6.2±1.2）年；观察组中男18例，女12例，年龄46～62岁，平均（52.8±1.9）岁，病程1～11年，平均（6.3±1.5）年。所有患者均符合临床慢性淋巴细胞白血病的诊断标准，两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组给予保肝、利尿、碱化、水化等措施，并注意检测患者的心电图，肝肾功等变化，同时于疗程第1～3天给予氟达拉滨（先灵药业有限公司；批准文号：国药准字J20100105，进口药品注册证号：H20100218）25 mg/m2，环磷酰胺（Baxter Oncology Gmbh；批准文号：进口药品注册证号：H20110407）250 mg/m2静脉注射。

观察组在对照组治疗的基础上，于第1天加用利妥昔单抗注射液（F.Hoffmann-La Roche Ltd；批准文号：国药准字J20080053）375 mg/m2静滴，于第2个疗程起增至500 mg/m2，静滴前30 min内给予地塞米松（天津金耀药业有限公司；批准文号：国药准字H4202019）10 mg静脉注射和非那根（上海禾丰制药有限公司；批准文号：国药准字H31021490）25 mg肌内注射，防止过敏反应的发生。

以28 d为1个疗程，患者至少接受3个或以上的疗程。骨髓抑制期中性粒细胞<0.5×109/L给予粒细胞集落刺激因子皮下注射，Hb<70 g/L或PLT<20×109/L，输注辐照后的红细胞或机采血小板悬液。3个疗程后检测CD5、CD20、CD23等，如未转阴则继续治疗至6个疗程。

1.3 观察指标

治疗后随访观察24个月，比较两组患者：（1）总体生存率、完全缓解率及无进展生存期；（2）不良反应发生率。

1.4 统计学处理

研究数据均由SPSS 17.0处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

观察组无进展生存期为（21.8±1.7）个月，明显高于对照组的（13.3±1.6）个月，差异有统计学意义（t=19.943，P=0.000）。观察组总体生存率为90.00%，完全缓解率为46.67%，均高于对照组的90.00%、20.00%，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组患者不良反应发生率比较

观察组出现寒战3例、恶心呕吐2例、发热3例、感染1例、骨髓抑制4例，不良反应发生率为43.33%（13/30）。对照组出现寒战4例、恶心呕吐3例、发热2例、感染1例、骨髓抑制4例，不良反应发生率为46.67%（14/30）。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种具有临床特异性并且相对惰性的B细胞肿瘤，在欧美国家其发病率较高，并且多发生于老年人群，随着我国老龄化的加快及生活习惯的改变，我国近年发病率也出现增高态势。由于近年来医学的进步和新药的不断研制和应用，CLL的治疗和预后都有了很大的进步和进展[3]。其是一种原发于造血组织的恶性肿瘤，肿瘤细胞为单克隆的B淋巴细胞，形态类似正常成熟的小淋巴细胞，蓄积于血液、骨髓及淋巴组织中。CLL早期多无症状，常常因为无痛性的淋巴结肿大或者不明原因的淋巴细胞绝对值的增高而就诊，患者多有全身轻度的乏力，一旦进入进展期，则会出现体重的减轻、反复的感染出血甚至贫血的症状，由于本病患者多为老年人，因此常因合并心脑血管、肺部疾病等慢性疾病而导致病情的快速恶化[4]。CLL常见的并发症是免疫缺陷及免疫系统的紊乱，如条件致病性病原体的感染和自身免疫性疾病和继发性肿瘤。

CLL的治疗要求毒性小，有效减轻肿瘤的负荷，改善患者的症状，并尽可能提高完全缓解率，清除微小残留病灶，其主要的治疗手段有药物治疗、造血干细胞移植及放射治療等，而药物治疗是常用的方法。药物治疗主要包括单药化疗、联合化疗和化学免疫治疗及靶向治疗。一般来说CLL是一种惰性疾病，其中位生存10年左右，而目前采取提高患者的治疗反应和延长生存的药物成为今后CLL治疗的一种新趋势。氟达拉滨是嘌呤核苷类似物，在体内可以转化产生抑制核糖核酸还原酶的代谢产物，其代谢产物可以抑制DNA的和蛋白质的合成，可以导致广泛的DNA断裂和细胞的凋亡，多项研究显示氟达拉滨对于静止期和增殖期的淋巴细胞均有杀伤的作用[5-6]。环磷酰胺是一种烷化剂，能够与DNA双螺旋链交联而使DNA合成受阻，对肿瘤细胞进行有效杀灭。研究显示传统的氟达拉滨合环磷酰胺治疗CLL，患者CR率较高，同时其不良反应患者一般可耐受，但是患者总的生存期并无明显改善[7-9]。利妥昔单抗是人-鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，其可通过抗体依赖性的细胞杀伤，补体依赖性的细胞杀伤、诱导肿瘤细胞凋亡和化学增敏作用实现抗肿瘤效果。由于CLL患者血液循环中游离CD20抗原浓度颇高，对利妥昔单抗注射液具有中和作用，从而降低药物疗效，因此FCR方案中第2个疗程起将利妥昔单抗提高到500 mg/m2，以保证其作用效果[10-11]。体外研究证实氟达拉滨和利妥昔单抗联合具有协同作用，氟达拉滨可以下调CLL细胞膜表面补体抑制蛋白CD46、CD55、CD59的表达水平，使CLL对利妥昔单抗作用更加敏感，同时利妥昔单抗还可以下调IL-10和BCL-2，使CLL细胞对氟达拉滨诱导的细胞凋亡更加敏感[12]。药物相互作用，可有效提升临床治疗疗效。

综上所述，本实验研究表明FCR方案临床疗效更佳，可有效延长患者无进展生存期，临床应用安全性较高，值得临床推广应用。

参考文献

[1]王玫玫，朱卫健，张楠，等.FCR方案治疗慢性淋巴白血病[J].肿瘤药学，2015，5（2）：120-122.

[2]中华医学会血液学分会.中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南（2011年版）[J].中华血液学杂志，2011，32（7）：498-501.

[3]崔久嵬.慢性淋巴细胞白血病的治疗[J].临床荟萃，2014，2（10）：1119-1122.

[4]张瑞，庞楠楠，李金花，等.慢性淋巴细胞白血病患者血清TGF-β、IL-17、IL-4及IFN-γ水平变化及其临床意义[J].新疆医科大学学报，2016，2（39）：2-5.

[5]彭正平.FCR方案治疗慢性淋巴细胞性白血病的临床疗效[J].临床医学，2014，34（12）：66-69.

[6]王卫敏.氟达拉滨为主的方案治疗慢性淋巴细胞白血病的临床研究[D].郑州：郑州大学，2012.

[7]陆翔，揭旭日，王小超，等.氟达拉滨联合还礼酰胺治疗慢性淋巴细胞白血病的疗效和安全性[J].中国老年学杂志，2013，4（33）：1888-1892.

[8]罗军.慢性淋巴细胞白血病的治疗进展[J].临床血液学杂志，2014，5（8）：221-223.

[9]梁兴林，吴炜，夏瑞祥，等.氟达拉滨联合环磷酰胺治疗慢性淋巴细胞白血病30例疗效观察[J].安徽医学，2013，34（9）：1354-1355.

[10]蔡明慈，赵维莅.利妥昔单抗在血液疾病中的临床应用[J].内科与实践，2013，2（3）：134-136.

[11]陆翔，王小超，陈诗强，等.含氟达拉滨的化疗方案治疗慢性淋巴细胞表学报25例长期随访分析[J].中华临床医师杂志，2013，10（2）：45-46.

[12]李菲，李增军，易树华，等.FC与FCR方案治疗慢性淋巴细胞白血病的临床回顾性分析[J].中国肿瘤临床，2014，41（9）：566-568.

（收稿日期：2017-08-29）