早期乳腺癌分子亚型与腋窝前哨淋巴结状态的临床分析

穆为民 金保臣 李毅

【摘要】 目的：探讨早期乳腺癌分子亚型与腋窝前哨淋巴结状态的相关性。方法：根据2013年St. Gallen国际乳腺癌共识，将264例早期乳腺癌患者分为Luminal A、Luminal B（HER2+）、Luminal B（HER2-）、HER-2 过表达、basal-like五个分子亚型，其中前哨淋巴结阳性59例，比较不同分子亚型间腋窝前哨淋巴结转移率的差异。结果：Luminal B-型转移率较高，Luminal A型和HER-2过表达型次之，不同分子亚型乳腺癌的腋窝前哨淋巴结转移率比较差异有统计学意义（P=0.046）。结论：不同分子亚型乳腺癌腋窝前哨淋巴结转移特点不同。分子分型是对传统病理分类的重要补充，可以更好地反应乳腺癌的生物学行为。

【关键词】 乳腺癌； 分子亚型； 前哨淋巴结； 临床分析

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.7.003 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2018）07-0006-03

【Abstract】 Objective：To investigate the association between molecular subtypes of early breast cancer and sentinel lymph node status. Method：264 cases of early breast cancer were divided into Luminal A， Luminal B （HER2+），Luminal B （HER2-），HER2 overexpression， and basal-like five molecular subtypes according to the St Gallen International Breast Cancer Conforence（2013）.The rate of axillary sentinel lymph node metastases（SLNM） was compared among the five groups. Result：The rate of SLNM was the highest in patients with Luminal B-like （HER2-negative） breast cancer， and the rates of Luminal A-like and HER-2 overexpression followed. The rate of SLNM was significantly different among the five groups （P=0.046）.Conclusion：There characteristics of SLNM was different among molecular subtypes of breast cancer. Molecular type is an important complement to traditional pathological classification， which can better imply the biological behavior of breast cancer.

【Key words】 Breast cancer； Molecular subtype； Sentinel lymph node； Clinical analysis

First-authors address： Shunyi Maternal and Childrens Hospital of Beijing Childrens Hospital，Beijing 101300，China

乳腺癌前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy， SLNB）是近年来乳腺外科治疗领域中热点，提供了以最小损伤来获取乳腺癌患者腋窝淋巴结病理状态的方法。乳腺癌的分子生物学特性与其组织病理学紧密相关，进而决定了其侵袭能力的差异性。本研究将早期乳腺癌前哨淋巴结状态与乳腺癌患者分子亚型进行对比分析，探讨其相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2008年1月1日-2014年12月31日在笔者所在医院乳腺中心行SLNB的264例女性乳腺癌患者（共271例患者行SLNB，其中7例未显影，另外264例纳入分析）。排除内乳前哨淋巴结转移（Sentinel Lymph Node Metastasis，SLNM）和乳腺肉瘤。患者年龄（52.1±10.0）岁，体质指数为（25.9±3.6）kg/m2，平均切除前哨淋巴结2.74枚。264例研究对象中，前哨淋巴结阳性59例，转移率22.3%，均行腋窝淋巴结清扫术，前哨淋巴结阴性 205例，未行腋窝清扫。左侧乳腺癌118例，右侧143例，双侧3例。原位癌24例，浸润性导管癌185例，浸潤性小叶癌21例，其他类型癌34例。1例术后病理有脉管癌栓。ER阳性者209例，PR阳性者188例，Her-2阳性者62例，ER、PR、Her-2均阴性表达者22例。

1.2 前哨淋巴结活检方法

采用99Tcm标记的利妥昔单抗（瑞士罗氏公司）作为示踪剂，术前注射于癌灶浅方皮下组织及癌灶周围腺体内，若原发灶已切除，注射于原发灶所在象限乳晕下或活检残腔周围腺体内。注射剂量依据手术时间而确定，当天手术时，术晨注射18.5 MBq，隔日手术时，术前1 d下午注射37 MBq。手术在局麻下进行，使用便携式探测仪（NEO2000）检测核素浓聚淋巴结，当腋窝剩余组织低于最高前哨淋巴结计数1/10时结束活检[1]。切除前哨淋巴结常规病理检查、石蜡切片、HE染色，判断前哨淋巴结是否转移。

1.3 病理诊断及免疫组化方法

所有乳腺癌标本均经4%中性甲醛液固定，常规脱水、石蜡包埋，进行3～4 μm厚度切片，HE染色，光镜观察。免疫组化采用EnVison两步法，所用抗体ER、PR、Her-2、Ki-67均购自北京中杉金桥生物技术有限公司的即用型抗体，DAB显色。ER、PR表达情况依据细胞核着色进行判定，细胞核里出现棕黄色颗粒者视为着色阳性细胞，着色阳性细胞数>1%为（+）。对所有Her-2免疫组化结果为（++）的病例进行Her-2 FISH检测。Her-2基因扩增检测试剂盒购自北京金菩嘉公司，结果判定参照美国病理学医师学院（CAP）的乳腺癌Her-2检测指南。Ki-67阳性部分为细胞核，并按阳性细胞的百分比 （%） 进行计数。

1.4 乳腺癌分子分型方法

依据 2013 年 St. Gallen共识进行分子亚型分组：Luminal A 型 （ER阳性或PR阳性、HER2阴性、Ki-67<14%）；Luminal B（HER2+）型（ER阳性或PR阳性、HER2阳性）；Luminal B（HER2-）型（ER阳性或PR阳性、HER2阴性、Ki-67≥14%）；HER2 过表达型 （ER和PR均阴性、HER2阳性）；basal-like型（ER、PR、HER2均阴性）。

1.5 统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，数值变量以（x±s）表示，分类变量以率（%）表示，组间数值变量的比较采用多个独立样本的非参数秩和检验，分类变量的比较采用Pearson字2 检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

Luminal A 106例（40.2%），Luminal B（HER2-）74例（28.0%），Luminal B（HER2+） 29例（11.0%），HER-2过表达33例（12.5%），basal-like22例（8.3%）。不同分子分型患者年龄、BMI、肿瘤大小、是否绝经、前哨淋巴结检出数和病理诊断比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

不同分子分型乳腺癌前哨淋巴结转移率的比较显示，Luminal B（HER2-）型乳腺癌前哨淋巴结转移率最高，为28.4%，其次为Luminal A型（27.4%）、HER2过表达型（12.1%），Luminal B（HER2+）型（10.3%），basal-like型前哨淋巴结转移率最低（9.1%），差异有统计学意义（P=0.046）。

3 讨论

乳腺癌临床上复杂的生物学行为由其内在分子基因表型的异质性所决定，因此乳腺癌的分子基因分型对临床预后的预测及治疗方案的制定有重要指导作用。乳腺癌前哨淋巴结活检作为近年来乳腺癌外科治疗领域中的热点，前哨淋巴结提供了以最少损伤来获取乳腺癌患者腋窝淋巴结病理状态的新思路。前哨淋巴结阴性的患者避免了过度治疗，遵循了现代医学治疗精准医学的模式，它缩短了手术时间，简化了手术区域，减少了术后并发症[2]，最大限度地满足了乳腺癌患者对美观及心理上的要求，提高了患者的生活质量。

通过比较患者乳腺癌分子亚型临床资料显示不同分子亚型的年龄，BMI，肿瘤大小，是否绝经，前哨淋巴结检出个数和病理均没有统计学差异。提示患者的年龄、BMI、肿瘤大小、是否绝经、病理和前哨淋巴结检出个数在不同分子亚型中没有差异。

Carey等[3]回顾分析美国卡罗莱纳州乳腺癌研究组496例乳腺癌，其中Luminal A型占51.4% ，Luminal B型占15.5%，HER-2过表达型占6.7%，basal-like型占20.2%，不能分型者占6.3%。国内连臻强等[4]报道482例乳腺癌中，Luminal A型占46.1%，Luminal B型占14.7%，HER-2过表达型占10.4%，basal-like型占28.8%。而本研究中显示Luminal A型106例（40.2%），Luminal B- 型74例（28.0%）， Luminal B+型29例（11%），HER2过表达型33例（12.5%），basal-like型22例（8.3%），这可能与本研究病例数量较少，样本不能代表总体有关。还有可能不是所有乳腺癌患者都行前哨淋巴结活检致使乳腺癌分子分型构成比有些偏差。

本研究显示前哨淋巴结转移与分子亚型存在相关性，264例乳腺癌患者中Luminal A型106 例，前哨淋巴结转移29例，转移率27.4%；Luminal B- 型74例，前哨淋巴结转移21例，转移率28.4%；Luminal B+型 29例，前哨淋巴结转移3例，转移率10.3%；HER2过表达型33例， 前哨淋巴结转移4，转移率12.1%；basal-like型22例，前哨淋巴结转移2例，转移率9.1%，差异有统计学意义（P=0.046）。这一结论提示，Luminal B-型前哨淋巴结转移率高，其次是Luminal A型和HER-2过表达型，最低的是basal-like型。李振等[5]报道264例乳腺癌患者HER-2過表达型和Luminal B型乳腺癌腋窝淋巴结转移率较高。Viale等[6]研究结果显示，前哨淋巴结与PR状态有关，与ER和HER-2状态无关。杨飏等[7]报道512例中乳腺癌患者HER2状态与前哨淋巴结阳性无关，统计学无差异（P=0.164）。HR阳性与前哨淋巴结阳性有关，统计学有差异（P=0.014）。本研究中Luminal B-型转移率较高，Luminal A型和HER-2过表达型次之。康淑娟等[8]报道Luminal B（HER-）型患者前哨淋巴结转移率显著大于 Luminal A 型，表明了 ki-67与前哨淋巴结转移存在着正相关，故可能与ki-67有关。Rodrigues-Pinilla 等[9]报道 ER 阳性型乳腺癌较多转移到淋巴结和骨，而 Basal-like 型内脏转移多见。

腋窝淋巴结转移是决定乳腺癌预后的最主要特征。转移癌的淋巴结数目对预后的影响已相当明确。淋巴结无转移者 5 年生存率 86.0%，转移淋巴结 1～3 个 5 年生存率 47.8%，4～7 个为 33.7%，个以上为 21.3%[10]。也有報道结果显示，ER受体状态不同的患者，术后复发转移的时间分布有差异，可能与不同分型的转移部位分布倾向有关，即basal-like型患者更容易发生内脏转移，而Luminal A型患者更容易发生非内脏转移[11-12]。

综上所述，不同分子亚型乳腺癌腋窝前哨淋巴结转移特点不同。本研究中Luminal B-型转移率较高，Luminal A型和HER-2过表达型次之，但由于病例数量少，结果有可能有些偏移，故还需进一步研究完善。分子分型是对传统病理分类的重要补充，可以更好地反应乳腺癌的生物学行为，并且乳腺癌的分子分型不仅有助于判断预后，还有助于预测肿瘤对治疗的反应。

参考文献

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（收稿日期：2017-09-11）