吸烟和炎症反应对COPD患者肺动脉高压发生的研究

俞凌 李敏静

慢性阻塞性肺疾病（COPD）患病人数多，病死率高，给我国社会经济带来沉重的负担，已然成为了一个重要的社会公共卫生问题［1］。COPD不仅损害患者的肺功能，同时还导致一系列严重的并发症，尤其是肺动脉高压的病死率和致残率较高［2］，目前尚无药物可以对此进行治疗。有研究显示吸烟是导致COPD发生的重要因素之一，与非吸烟患者比较，吸烟者的COPD发生率明显高于非吸烟者［3］。通常认为肺动脉高压主要发生于COPD的中晚期，由于缺氧导致肺血管收缩，进而引起肺动脉高压［4］。然而近年研究显示，吸烟的早期COPD患者已经开始出现肺血管重构，有研究者认为其导致因素可能是炎症反应［5］。为了明确吸烟和炎症反应与COPD患者肺动脉高压的发生是否存在一定的联系，本研究通过对比分析肺动脉高压的COPD患者和非肺动脉高压COPD患者吸烟指数和炎症反应标志物之间的差异，探讨吸烟和炎症反应对COPD患者肺动脉高压发生的影响，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 随机选择2013年3月至2016年8月期间本院收治的95例肺动脉高压的COPD患者，设为观察组，根据该组患者以1：1的比例匹配年龄﹑性别后随机选择同期入院的95例非肺动脉高压的COPD患者，设为对照组。COPD的诊断标准参考《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》［6］，肺动脉高压的诊断标准参考2009年欧洲心脏病学会联合呼吸学会制定的肺动脉高压指南［7］，标准为肺动脉收缩压≥36mmHg判定为肺动脉高压；肺动脉收缩压＜36mmHg判定为肺动脉压力正常。纳入标准：患者的诊断符合COPD的诊断标准和肺动脉高压的判定标准。排除标准：（1）患有恶性肿瘤的患者。（2）心脏功能不全的患者。（3）患有自身免疫性疾病的患者。（4）有急性脑出血的患者。（5）患有感染性疾病的患者。本研究获得了本院医学伦理委员会的批准，所有参与本研究的患者均签署了知情同意书。

1.2 方法 回顾性分析2013年3月至2016年8月期间参与本研究的患者，收集患者的一般资料，包括患者的年龄﹑性别﹑住院时间﹑既往病史以及吸烟史。同时记录患者的二氧化碳分压（PaCO2）﹑氧分压（PaO2）﹑降钙素原（PCT）﹑中性粒细胞/淋巴细胞比例（NLR）﹑白细胞（WBC）﹑入院24h内血沉（ESR）﹑纤维蛋白原（FIB）﹑白细胞介素-6（IL-6）﹑肿瘤坏死因子-α（TNF-α）﹑血清C-反应蛋白（CRP）﹑胸部的CT检查结果以及心脏彩超图等。

1.3 统计学方法 采用SPSS20.0统计软件。符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料用中位数与四分位数间距表示，组间分析采用Mann-Whitney U检验。计数资料以n或%表示，组间分析采用χ2检验，相关性分析使用Spearman相关性分析，肺动脉高压的危险因素分析采用多因素Logistic回归分析，以四分位数间距对吸烟指数﹑CRP﹑IL-6﹑TNF-α等因素进行分层，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者的年龄﹑性别比例﹑住院时间﹑二氧化碳分压（PaCO2）和氧分压（PaO2）之间的差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组患者的吸烟指数明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 两组患者一般资料之间比较（）

表1 两组患者一般资料之间比较（）

PaO2（mmHg）观察组 95 81/14 71.85±7.65 583.65±107.94 9.83±5.04 49.87±9.85 81.54±11.25对照组 95 83/12 71.94±8.05 364.52±97.83 10.04±5.43 48.97±10.0582.65±12.07 t/χ2值 0.178 0.079 14.661 0.276 0.623 0.656 P值 0.673 0.937 0.000 0.783 0.534 0.513组别 n 性别(男/女)年龄（岁）吸烟指数（年支）住院时间（d）PaCO2（mmHg）

2.2 炎症因子比较 两组患者的降钙素原（PCT）﹑中性粒细胞/淋巴细胞比例（NLR）﹑白细胞（WBC）﹑血沉（ESR）﹑纤维蛋白原（FIB）水平之间的差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组患者的IL-6﹑TNF-α﹑CRP水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

2.3 吸烟和炎症因子与肺动脉收缩压之间相关性 Spearman相关性分析显示，吸烟指数﹑CRP﹑IL-6﹑TNF-α与肺动脉收缩压之间呈现正相关性（r=0.274，0.183，0.275，0.210；P=0.000，0.004，0.000，0.001）。患者的年龄﹑性别与肺动脉收缩压之间并无显著相关性（r=0.019，-0.011；P=0.802，0.877），见表3。

表2 两组患者的各炎症因子水平比较（）

表2 两组患者的各炎症因子水平比较（）

组别 n IL-6（pg/ml） TNF-α（pg/ml） PCT（ng/ml） CRP（mg/L） NLR（%） WBC（×109/L） ESR（mm/h） FIB（g/L）观察组 95 5.41（1.98～13.75） 10.75（7.71～15.86） 0.21±0.05 21.45（6.34～72.85） 6.54（4.41～9.97） 8.91±4.02 12.00（5.00～30.00） 3.74±0.98对照组 95 2.79（1.99～6.85） 8.74（6.61～11.98） 0.22±0.07 11.25（4.98～27.11） 5.87（3.10～11.05） 8.86±4.38 11.00（6.00～28.00） 3.69±1.02 t/χ2值 -3.582 -2.954 1.133 -3.204 -1.435 0.082 -0.036 0.345 P值 0.000 0.001 0.259 0.001 0.156 0.935 0.954 0.731

表3 吸烟和炎症因子与肺动脉收缩压之间相关性分析

2.4 肺动脉高压危险因素的多因素Logistic回归分析 以肺动脉高压作为因变量，以患者的年龄﹑性别﹑ 吸 烟 指 数﹑CRP﹑IL-6﹑TNF-α﹑ESR﹑FIB﹑NLR﹑WBC等为协变量，其中吸烟指数﹑CRP﹑IL-6﹑TNF-α均以四分位数进行分组，结果显示吸烟指数﹑CRP﹑IL-6﹑TNF-α为肺动脉高压的独立危险因素（OR=6.187，6.735，3.425，2.704；P=0.00，0.000，0.001，0.012）。

3 讨论

COPD是一种以气道炎症为主的慢性气道炎症性疾病，其临床特征是持续气流受限。据2016年数据显示，我国＞40岁的患者中，慢性阻塞性肺疾病的发病率约8.2%［8］。COPD患者的肺功能受到损伤，主要表现有慢性炎症﹑气道和血管重塑以及肺泡破坏等。目前关于COPD的发病机制尚未研究清楚。据相关研究显示吸烟是COPD发生的危险因素，吸烟的COPD患者的肺功能损伤程度与病死率均显著高于非吸烟COPD患者，且COPD患者吸烟的总量越高，肺损伤越严重，病死率越高［9］。以往的研究显示，COPD患者发生肺动脉高压主要见于中晚期COPD患者，近年来的研究发现吸烟的COPD患者在早期也可以发生肺动脉高压［10］。由此推测香烟在COPD患者发生肺动脉高压的过程中扮演着重要角色。本研究结果显示，肺动脉高压的COPD患者吸烟指数明显高于非肺动脉高压的COPD患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。吸烟指数与肺动脉收缩压之间呈现正相关性（r=0.274，P=0.000），采用多因素Logistic回归分析结果显示，吸烟是COPD患者肺动脉高压的独立危险因素（OR=6.187，P=0.00），由此可知吸烟的COPD患者发生肺动脉高压的风险明显高于非吸烟的COPD患者。

COPD并非仅涉及气道的慢性炎症反应，而是一种全身性的慢性炎症综合征。因此必然有相关炎症因子参与该过程。研究显示，CRP﹑IL-6﹑TNF-α等因子可能与COPD患者肺动脉高压的发生有一定相关性，COPD合并肺动脉高压的患者体内TNF-α﹑CRP水平明显高于COPD非肺动脉高压患者，且TNF-α﹑CRP水平越高，COPD患者的肺动脉压力越大。有研究者在小鼠模型中发现IL-6与肺血管重构与炎症反应的发生密切相关［11］。本研究结果显示，COPD合并肺动脉高压患者体内的IL-6﹑TNF-α﹑CRP水平明显高于COPD非肺动脉高压患者，差异有统计学意义（P＜0.05），且CRP﹑IL-6﹑TNF-α与肺动脉收缩压之间呈现正相关性。通过多因素Logistic回归分析显示吸烟指数﹑CRP﹑IL-6﹑TNF-α为肺动脉高压的独立危险因素。由此可见，CRP﹑IL-6﹑TNF-α水平较高的COPD患者发生肺动脉高压的风险明显高于CRP﹑IL-6﹑TNF-α水平较低的患者，推测CRP﹑IL-6﹑TNF-α等炎症因子在COPD患者发生肺动脉高压的过程中发挥着重要作用。有研究显示吸烟能够明显增加TNF-α﹑IL-17等炎症因子水平［12］。有研究者在小鼠模型中发现香烟提取物能导致TNF-α﹑IL-6等因子的高表达［13］。本研究结果显示，吸烟与CRP和TNF-α水平有相关性，推测吸烟可能导致机体炎症反应进而导致血管重构，诱导肺动脉收缩压增加。

［1］ 丁宁,王胜．慢性阻塞性肺疾病发病机制最新研究进展．临床肺科杂志,2016,21(1):133-135,136．

［2］ Ameen NM,Mohamed RSED,Mageed NIAE,et al．The metabolic syndrome in patients with chronic obstructive pulmonary disease．Journal of Cardiopulmonary Rehabilitation & Prevention, 2016,25(4):226-232．

［3］ 袁娅．戒烟与防止被动吸烟对减少慢性阻塞性肺疾病发病率的临床研究．中西医结合心血管病电子杂志,2016,4(4):165-166．

［4］ Chaouat A,Naeije R,Weitzenblum E．Pulmonary hypertension in COPD．European Respiratory Journal,2008,32(5):1371．

［5］ Joan Albert B．Mechanisms of development of chronic obstructive pulmonary disease-associated pulmonary hypertension．Pulmonary Circulation,2013,3(1):160-164．

［6］ 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组．慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)．中华结核和呼吸杂志,2013,36(4):255-264．

［7］ Lau EM, Tamura Y, Mcgoon MD, et al． The 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: a practical chronicle of progress． European Respiratory Journal, 2015,46(4):879．

［8］ 史碧君,张涛．慢性阻塞性肺疾病流行病学研究进展．浙江预防医学,2015,25(4):366-369．

［9］ Sundar IK,Yao H,Rahman I．Oxidative stress and chromatin remodeling in chronic obstructive pulmonary disease and smokingrelated diseases．Antioxidants & Redox Signaling,2013,18(15):1956．

［10］ Sundeep S．Tobacco smoking and environmental risk factors for chronic obstructive pulmonary disease．Clinics in Chest Medicine,2014, 35(1):17-27．

［11］ Hubeau C,Kubera JE,Masekhammerman K,et al．Interleukin-6 neutralization alleviates pulmonary inflammation in mice exposed to cigarette smoke and poly(I:C)．Clinical Science,2013,125(10):483．

［12］ Li Q,Zhou X．Nicotine suppresses inflammatory factors in HBE16 airway epithelial cells after exposure to cigarette smoke extract and lipopolysaccharide．Translational Research the Journal of Laboratory & Clinical Medicine,2010,156(6):326．

［13］ Lee H,Park JR,Kim EJ,et al．Cigarette smoke-mediated oxidative stress induces apoptosis via the MAPKs/STAT1 pathway in mouse lung fibroblasts．Toxicology Letters,2016,240(1):140-148．