盐酸多奈哌齐联合奥拉西坦治疗帕金森痴呆的疗效及对血小板β淀粉样前体蛋白表达的影响

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帕金森病(PD)作为一种中老年人群常见神经系统退行性疾病，其发病机制较复杂，一般认为线粒体功能缺陷和氧化损伤是PD的主要病因[1]。PD的临床表现主要分为运动症状与非运动症状两类，运动症状包括动作缓慢、静止性震颤、肌强直、姿势平衡障碍等；非运动症状包括抑郁、睡眠行为异常、便秘、嗅觉减退等[2]。随着PD病程进展，可逐渐发展为帕金森痴呆(PDD)，导致病人丧失运动功能甚至认知功能，严重影响病人的身体健康和正常生活，给社会和家庭造成较大负担[3]。相关研究表明，使用胆碱酯酶(ChE)抑制剂能有效改善痴呆症状，而盐酸多奈哌齐是第二代ChE抑制剂，可作为PDD对症治疗药物[4]。奥拉西坦在临床上多用于治疗神经功能缺损、智能和记忆障碍，故可用于治疗PDD[5]。本研究探讨盐酸多奈哌齐联合奥拉西坦治疗帕金森痴呆的临床疗效及对外周血血小板β淀粉样前体蛋白表达的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年6月—2017年1月我院就诊的84例帕金森痴呆病人作为研究对象。纳入标准[6]：符合《中国帕金森治疗指南(第三版)》诊断标准[7]；CT等检测确诊PD；蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分<26分；病人及家属同意。排除标准[8]：不符合纳入标准者；其他因素导致痴呆；传染性疾病；严重脏器损伤；对治疗药物过敏者。按随机数字表法分为观察组和对照组，各42例。观察组男22例，女20例，年龄56岁～77岁(65.21岁±7.67岁)；病程1年～9年(4.62年±2.17年)。对照组男23例，女19例，年龄54岁～76岁(65.81岁±6.33岁)；病程1年～10年(4.98年±2.23年)。两组病人一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究均在病人知情同意并签署知情同意书的情况下进行。

1.2 方法 参照《帕金森病治疗指南》用药原则，对照组口服奥拉西坦(欧来宁，石药集团欧意药业有限公司生产，国药准字H20031033，规格：每粒0.4 g)每次0.8 g，每日2次，持续服用至疗程结束；观察组在对照组治疗基础上，加用盐酸多奈哌齐[安理申，卫材(中国)药业有限公司生产，国药准字H20050978，规格：每粒5 mg]每次5 mg，每日1次，睡前口服，疗程30 d。

1.3 观察指标 简易精神状态量表(MMSE)评分：包括5部分，分为语言能力9分，回忆能力3分，注意力与计算力5分，记忆力3分，定向力10分，总分30分，分数越高表示精神状态越好；MoCA量表评分：共11项检查内容，评价病人8个认知领域，总分30分，分数越高表示认知功能越好。治疗前后抽取病人晨起空腹静脉血5 mL，离心取清液，使用Western blotting法检测外周血血小板β淀粉样前体蛋白免疫反应片段之比(βAPPr)；使用相应试剂盒使用ELISA法分别检测所有病人治疗前后血清C反应蛋白(CRP)、重组人帕金森病蛋白7(PARK7)、神经营养因子-3(NT-3)水平，相应试剂盒均于上海一研生物科技有限公司购入。日常生活能力评估：使用Barthel指数评估量表，从10项生活能力评价，总分100分，>60分为生活能基本自理，≤60分且>40分为日常生活需要人帮助，≤40分且>20分为日常生活依赖性明显，≤20分为日常生活完全依赖。满意度=生活能基本自理例数+日常生活需要人帮助例数/总例数。

2 结 果

2.1 两组治疗前后MMSE评分比较 治疗前，观察组MMSE评分为(15.32±2.33)分，对照组MMSE评分为(15.61±2.17)分，两组MMSE评分比较，差异无统计学意义(t=-0.590 3，P=0.556 6)；治疗后，观察组MMSE评分为(18.22±2.75)分，对照组MMSE评分为(16.18±2.52)分，两组MMSE评分比较，差异有统计学意义(t=3.544 4，P=0.000 7)。详见图1。

图1 两组治疗前后MMSE评分比较

2.2 两组治疗前后MoCA量表评分比较 治疗前，观察组MoCA量表评分为(16.51±1.93)分，对照组MoCA量表评分为(16.77±1.81)分，两组MoCA量表评分比较，差异无统计学意义(t=-0.636 8，P=0.526 0)；治疗后，观察组MoCA量表评分为(19.25±2.63)分，对照组MoCA量表评分为(17.44±2.24)分，两组MoCA量表评分比较，差异有统计学意义(t=3.395 5，P=0.001 1)。详见图2。

图2两组治疗前后MoCA量表评分比较

2.3 两组治疗前后βAPPr比较 治疗前，观察组βAPPr为5.36±0.93，对照组βAPPr为4.99±1.07，两组βAPPr比较，差异无统计学意义(t=1.691 4，P=0.094 6)；治疗后，观察组βAPPr为7.53±1.35，对照组βAPPr为6.27±1.81，两组βAPPr比较，差异有统计学意义(t=3.616 3，P=0.000 5)。详见图3。

图3 两组治疗前后βAPPr比较

2.4 两组治疗前后血清CRP、PARK7、NT-3水平比较 治疗前，观察组CRP、PARK7、NT-3水平分别为(8.21±0.83)mg/L、(32.97±3.90)μg/L、(18.95±2.90)μg/L，对照组CRP、PARK7、NT-3水平分别为(7.98±0.91)mg/L、(31.77±4.23)μg/L、(18.46±3.22)μg/L，两组CRP、PARK7及NT-3比较，差异无统计学意义(tCRP=1.210 2，tPARK7=1.351 7，tNT-3=0.732 8，P>0.05)。治疗后，观察组CRP、PARK7、NT-3水平分别为(3.97±0.37)mg/L、(14.31±2.16)μg/L、(32.24±3.79)μg/L，对照组CRP、PARK7、NT-3水平分别为(6.34±0.49)mg/L、(25.25±4.64)μg/L、(24.97±4.24)μg/L，两组CRP、PARK7及NT-3比较，差异有统计学意义(tCRP=-25.0151，tPARK7=-13.8526，tNT-3=-8.284 7，P<0.000 1)。详见图4～图6。

图4 两组治疗前后血清CRP水平比较

图5两组治疗前后血清PARK7水平比较

图6两组治疗前后血清NT-3水平比较

2.5 两组治疗后日常生活能力评估满意度比较 观察组日常生活能力评估满意度明显高于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗后日常生活能力评估满意度比较 例(%)

3 讨 论

流行病学研究发现，PD的发生和发展与泛酸-蛋白酶体的功能异常、遗传因素、线粒体的功能缺陷、环境因素、氧化应激、年龄因素等密切相关[9]。该病好发于老年人群，因老年人群自身机体功能下降，治疗PD难度不断上升，随着PD病程进展，发生PDD的几率不断升高[10]。PDD临床表现主要为认知功能障碍、注意力损害、记忆力和执行力受破坏等，临床上常用治疗PDD的药物有多巴胺类，但长期服用可引起病人运动症状波动和异动症[11]。国内外学者指出，PDD与多巴胺异常关系不显著，胆碱能通路损害是PDD的主要病因[12]。有研究证实，PDD与谷氨酸能神经递质功能障碍、胆碱能神经减少关系密切[13]。近年来，临床上采用ChE抑制剂治疗PDD，其主要通过与病人体内ChE结合，抑制ChE活性，达到治疗PDD目的，效果较好[14]。

盐酸多奈哌齐作为第二代ChE抑制剂，其主要药理机制为特异性与脑组织乙酰ChE结合，提高病人脑组织乙酰胆碱含量，改善病人的痴呆症状[15]。有研究指出，奥拉西坦可用于治疗PDD。奥拉西坦是一种新型的γ-氨基丁酸衍生物，其分子质量较小，易通过血脑屏障，激活腺苷酸环化酶，促进乙酰胆碱释放、分泌和转运，进而减轻因胆碱能缺失导致的学习功能障碍；可降低脑血管的阻力，增加蛋白激酶C活性，抑制脑血管内血小板聚集等[16]。

MMSE是国内外应用广泛的痴呆筛查量表，通过7项检测迅速、准确、全面地反映受试者的智力状态和认知功能缺损程度[17]。MoCA是一种根据大量临床经验及参考MMSE量表制定的、可快速筛查受试者认知功能异常的评价工具，具有测试时间短、敏感性高的特点，常运用于临床[18]。由于MMSE量表和MoCA量表均受受试者的教育程度影响，可能出现一定偏差，因此，本研究加用Barthel指数评估量表进行评测。Barthel指数评估量表是研究较多、临床应用较广的一种评定方法，主要用于测评受试者日常生活能力，灵敏度、可信度较高[19]。本研究使用盐酸多奈哌齐联合奥拉西坦治疗的病人，其MMSE、MoCA评分均高于使用奥拉西坦治疗病人，日常生活能力评估满意度优于使用奥拉西坦治疗病人，提示盐酸多奈哌齐联合奥拉西坦治疗PDD可有效改善病人的认知功能和日常生活能力，效果显著。

有研究指出，β淀粉样老年斑、神经纤维缠结改变或边缘系统路易小体、合并路易小体是PDD神经病理学的主要构成[20]。脑内β淀粉样前体蛋白(βAPP)由淀粉、非淀粉途径代谢生成β淀粉样蛋白并沉积于脑内，当外周血血小板活化时，血小板内β淀粉样蛋白和βAPP释放到血液内，导致β淀粉样蛋白附着于血管壁，造成中枢神经元外老年斑的形成[21]。外周血血小板中有神经元内的βAPP分解酶存在，βAPP695、βAPP770、βAPP751等异构体片段均表达于血小板内，故检测血小板βAPPr有重要临床意义[22]。相关研究表明，PDD病人血小板βAPPr表达下降，且与病情程度呈负相关，病情越重βAPPr表达越低，故血小板βAPPr可作为PDD的有效诊断指标和疗效评价指标[23]。本研究使用盐酸多奈哌齐联合奥拉西坦治疗的病人，其βAPPr明显高于使用奥拉西坦治疗的病人，提示盐酸多奈哌齐联合奥拉西坦治疗PDD可有效提高血小板βAPPr，达到治疗目的。

有研究表明，血清CRP、PARK7和NT-3在PDD的发病及进程中均起着重要作用。CRP作为一种炎性因子，其水平在PDD大量释放损伤病人的脑神经细胞；PARK7是PD早期发病的常染色体隐性基因，具有蛋白水解酶和抗氧化应激作用，病人神经系统受损后，机体释放大量PARK7减少活性氧介质对神经元的损害，故PDD病人常表现为PARK7表达升高；NT-3参与神经元细胞的分化和发育，水平升高有助于神经细胞的保护。本研究使用盐酸多奈哌齐联合奥拉西坦治疗的病人，其CRP、PARK7水平均低于使用奥拉西坦治疗的病人，NT-3水平高于使用奥拉西坦治疗的病人，提示盐酸多奈哌齐联合奥拉西坦治疗PDD能有效降低病人血清CRP、PARK7水平，提高NT-3水平，治疗效果更佳。

综上所述，盐酸多奈哌齐联合奥拉西坦治疗帕金森痴呆能有效提高病人的MMSE评分和MoCA评分，改善病人的认知功能和日常生活能力，提高βAPPr，降低血清CRP和PARK7水平，提高NT-3的表达，疗效安全可靠。

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