mBDNF、proBDNF水平及两者比值对伴与不伴抑郁症状的首发精神分裂症病人的诊断价值

(1 中山市第三人民医院检验科，广东 中山 528400； 2 遵义医学院细胞生物学与遗传学教研室)

迄今，精神分裂症的发病率呈每年递增趋势，而伴抑郁症状的精神分裂症病人明显增多。在患病早期，抑郁症状与精神分裂症阴性症状的思维贫乏、情感冷漠及意志缺乏等症状相似，不易区别诊断，而这些退行性表现也在某种程度上加重了精神分裂症的阴性症状，以阴性症状为主要表现或起病的精神分裂症病人多伴有抑郁症状。抑郁症状可出现在精神分裂症全病程中，发生率为20%～70%[1]。在精神分裂症中，抑郁症状的负面情绪与阴性症状互相影响，增加病情的复杂性，使病人的自信心、活动能力及注意力等社会功能进一步降低，预后不良[2]。目前对伴抑郁症状的精神分裂症病人的诊断主要依靠病人病史及临床医师的主观判断，缺乏客观实验室指标，因此寻找快速、客观准确的生物学标志物显得尤为重要。脑源性神经营养因子(BDNF)是神经营养因子家族中的重要成员，可维持神经细胞存活、促进神经突起生长以及调节神经突触可塑性等，对神经网络的整合和功能的形成具有重要作用[3]。近年研究发现，曾被认为是过渡形态不具有功能的BDNF前体(proBDNF)可释放到细胞外，具有与其裂解后的成熟体BDNF(mBDNF)截然不同的生物学功能，如易化神经突触的长时程抑制[4]、影响神经肌肉接头的形态和功能[5]等，并参与神经细胞的生长、分化、存活和凋亡等过程，与神经突触可塑性及记忆等功能有重要联系[6-7]。proBDNF广泛分布于中枢神经系统，在海马区存在大量聚集现象[8-9]。在外周血中proBDNF与mBDNF水平及其比例关系与严重抑郁症以及双相情感障碍等神经精神类疾病相关[10-13]。mBDNF可诱导神经干细胞向神经元分化和增殖，促进神经细胞存活[14]，而proBDNF对神经细胞有毒性作用，影响突触可塑性和促进神经细胞凋亡，参与一些神经精神性疾病的发病过程。研究发现患有阿尔茨海默病、精神分裂症和重度抑郁症等精神性疾病的病人，外周血或脑脊液中mBDNF水平降低，proBDNF相对升高，提示脑内外mBDNF表达、分泌或裂解过程的异常，也反映mBDNF不同形态比例关系在精神性疾病发病中发挥调控作用[15]。赵国庆等[16]研究显示mBDNF与proBDNF的比值有助于鉴别双相抑郁和抑郁症，可成为双相抑郁发作的生物标志物。本研究采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测伴与不伴抑郁症状的首发精神分裂症病人血清mBDNF和proBDNF的浓度，计算两者比值，通过比较伴与不伴抑郁症状的首发精神分裂症病人mBDNF和proBDNF水平及两者比值差异，探讨三者是否可用于鉴别诊断伴与不伴抑郁症状的精神分裂症病人。

1 对象和方法

1.1 研究对象

1.1.1病例组 收集2016年6月—2017年5月在中山市第三人民医院就诊的伴抑郁症状的首发精神分裂症病人30例(抑郁组)，男17例，女13例；年龄18～65岁，平均年龄(32.13±10.14)岁；受教育年限5～19年，平均(11.40±3.10)年。不伴抑郁症状的首发精神分裂症病人30例(非抑郁组)，男15例，女15例；年龄18～65岁，平均年龄(34.35±12.24)岁；受教育年限6～19年，平均(12.52±3.65)年。入组标准：①汉族，年龄在18～65岁之间；②符合ICD-10精神与行为障碍分类：临床描述与诊断要点中精神分裂症诊断标准；③阳性与阴性症状量表(PANSS)评分总分≥60分；④抑郁组汉密顿抑郁量表(HAMD)评分≥17分；⑤发病后首次就诊；⑥未服用精神类药物。排除标准：①患有其他精神疾病；②患有神经系统疾病；③患严重躯体疾病；④有药物及酒精滥用史，⑤研究者认为不能入组的其他情况。

1.1.2健康对照组 收集同期来我院进行体检的健康者30例作为对照组，其中男15例，女15例；年龄22～60岁，平均年龄(35.42±11.51)岁；受教育年限8～19年，平均(13.14±3.43)年。入组标准：①汉族，年龄18～60岁，小学以上文化程度；②既往无任何神经精神疾病、脑器质性疾病以及重大躯体疾病；③无精神疾病家族史和自杀未遂史。

三组间性别、年龄、受教育年限等差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经中山市第三人民医院伦理委员会批准，所有受试者和(或)其监护人均对本研究知情，并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1量表评定 由2名经过严格培训的精神科主治级别以上医师进行量表评定和一般人口学资料采集。

1.2.2血标本采集和处理 采集研究对象清晨空腹静脉血5 mL，室温下静置待血液凝固后，4 000 r/min离心10 min分离上清液，储存在EP管中置于-20 ℃冰箱中保存待测。

1.2.3血清mBDNF和proBDNF检测 采用ELISA检测血清中mBDNF和proBDNF浓度，对每一个样本均采用双点测定取平均值，试剂盒由美国Program公司提供，测定过程严格按照试剂盒说明书进行操作。

2 结 果

抑郁组和非抑郁组病人的mBDNF水平显著低于健康对照组(F=17.81，P<0.01)，抑郁组病人的mBDNF水平低于非抑郁组，差异有统计学意义(P<0.05)；三组间proBDNF水平比较无统计学差异(P>0.05)；抑郁组病人M/P比值低于非抑郁组和对照组(F=6.77，P<0.01)，而非抑郁组与对照组比较无统计学差异(P>0.05)。见表1。

组别nmBDNF(ρ/μg·L-1)proBDNF(ρ/ng·L-1)M/P比值对照组308.905±0.972350.658±60.76626.156±5.298非抑郁组308.201±0.996358.940±66.14223.738±5.868抑郁组307.487±0.777372.821±70.18820.964±5.223

3 讨 论

本研究结果显示，无论是伴抑郁症状的精神分裂症病人还是不伴抑郁症状的首发精神分裂症病人血清mBDNF水平都明显低于正常人，说明精神分裂症本身可导致血清中mBDNF降低，这与既往研究结果相一致[17-19]。mBDNF主要分布在中枢和外周神经系统区域，在促进神经系统的发育和成熟、调节突触可塑性等方面发挥重要作用。研究显示，精神分裂症的病因是由于多巴胺(DA)系统功能异常所致，其原因是由于mBDNF可调节DA能系统神经元的生长及功能，而mBDNF水平的异常可引起内嗅脑皮质、海马、额叶皮质和扣带回细胞结构紊乱，皮质联络的正常模式被破坏，继而导致精神分裂症[20]。也有研究显示，精神分裂症病人mBDNF水平与健康人对照比较无统计学差异[21]，其原因可能与mBDNF测定方法、测定条件等因素有关，也可能与选择样本是否具有代表性、人种的差异以及临床评定的不一致有关，更可能是由于精神分裂症本身的复杂性。本研究还发现，伴抑郁症状的精神分裂症病人mBDNF水平显著低于不伴抑郁症状的精神分裂症病人，这属于首次报道其原因可能是由于合并了抑郁症状的精神分裂症病人的大脑神经网络可塑性受损程度较重，而mBDNF在神经网络形成和重塑中发挥重要调节作用，mBDNF的降低将会导致边缘结构的萎缩和情感障碍的发生。本研究选用的研究对象为从未经过治疗的首发精神分裂症病人，排除了药物及其他相关因素的干扰，可更好地发现mBDNF与精神分裂症的关系。本研究结果可推测血清mBDNF水平可作为诊断精神分裂症的有效指标之一，也为鉴别诊断伴与不伴抑郁症状的精神分裂症病人提供指导依据。

在正常生理状态下，mBDNF与proBDNF水平在体内保持动态平衡，推测体内M/P的比例关系在突触功能和调节神经细胞存活等方面发挥重要作用。国外有研究显示，在神经肌肉接头处，mBDNF与proBDNF的相对含量影响神经肌肉接头突触的功能和形态形成[5]。精神分裂症、重度抑郁症和阿尔茨海默病病人外周血BDNF和proBDNF水平的变化被认为与疾病症状的严重程度有关[22]，因此，体内proBDNF的相对含量高低可能影响着神经系统的功能。由于神经细胞的突触可塑性和功能与认知功能密切相关，提示proBDNF是老龄化和神经精神疾病症状发生的重要因素之一[23]。本研究结果显示，三组proBDNF水平无显著性差异，但是抑郁组与其他两组相比M/P比值有明显差异，抑郁组M/P比值显著低于非抑郁组和对照组，非抑郁组和对照组比较无统计学差异。PEROVIC等[9]通过免疫印迹和RT-PCR方法对不同月龄野生大鼠海马区域和皮质中proBDNF和mBDNF表达的检测发现，老龄大鼠海马体内mBDNF mRNA出现下调现象，而P/M比值却出现上调，这与本研究结果一致。

综上所述，本研究结果表明血清中mBDNF水平和M/P比值有助于鉴别诊断伴与不伴抑郁症状的精神分裂症病人。但是由于本研究样本量较小，mBDNF水平和M/P比值能否成为伴与不伴抑郁症状的精神分裂症病人诊断的生物学标志物，有待今后进一步扩大样本量进行研究证实。

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