微波治疗对子宫颈HPV亚临床感染的清除效果

郭 颖，叶青剑，林梦园，杨越波，李小毛

目前发现，子宫颈人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)类型有100多种，其中40余种与生殖道感染有关。根据病毒引起宫颈癌的可能性，即致癌性将其分为高危型(high-risk，HR)及低危型(low-risk，LR)。低危型包括 6、11、42、43、44、CP8304 等可导致各种生殖道疣，极少发展为癌前病变；高危型包括 l6、18、31、33、35、45、51、52、53、56、58、61 等，其持续性感染多导致宫颈癌前病变及恶变[1]。HPV亚临床感染(cervical HPV Subclinical infection)是指HPV感染子宫颈后，既没有被机体清除也没有引起任何临床症状的特殊状态，或者称无症状感染(asymptomatic infection)。根据美国疾病与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)估计，女性在50岁前感染生殖道HPV的概率大于80%[1]，95%为亚临床感染，是极为常见的现象。亚临床感染实为感染后的一个中间过程，在此之后人体内的HPV可被机体自然清除，也可刺激局部生成疣状组织，或持续感染导致瘤变并进一步发生癌变[2]。目前，对于HPV亚临床感染并无特效治疗，物理治疗主要是通过对局部和鳞柱交界的破坏而清除HPV病毒。因此，研究子宫颈HPV亚临床感染的微波治疗，对于指导清除HPV感染，阻断宫颈病变的发生发展有着积极的意义。

1 对象与方法

采用随机数生成器，设置最小随机数为1，最大随机数为500(预计HPV亚临床感染病例数)。对2011年4月～2015年7月期间中山大学附属第三医院妇科宫颈专科门诊确诊为HPV亚临床感染且数据完整的病例依次生成随机数，根据是否行微波治疗分为微波组和空白对照组，其中随机数尾数为奇数的初步入选对照组，随机数尾数为偶数的初步入选微波组，比较两组疗效。

1.1 纳入标准 (1)年龄≥18 岁，有性生活女性，HPV检测阳性；(2)TCT及阴道镜排除宫颈癌前病变及肿瘤；(3)既往无妇科癌前病变及肿瘤病史；(4)既往未行宫颈相关治疗及手术；(5)依从性好，能定期随访者。

1.2 排除标准 (1) 急性阴道炎及宫颈炎症；盆腔急性、亚急性炎症；(2) 妊娠、哺乳期妇女；(3) 不能定期随访者；(4)未控制的严重内科疾病如心脑血管疾病、糖尿病等。

1.3 方法 对全部研究对象的年龄、孕(G)产(P)次、鳞柱交界(squamocolumnar junction，SCJ)类型、HPV类型、两组的HPV清除率及清除时间进行分析，探讨微波治疗的效果。

1.3.1 微波治疗组 与患者或其家属充分沟通，并交代微波治疗的治疗方法、适应证、不良反应及注意事项，患者在知情同意的情况下纳入本组。于月经干净3～7 d进行微波治疗，记录。治疗时患者取膀胱截石位，暴露宫颈，常规消毒宫颈及阴道。治疗仪输出功率设置为60 W，将消毒后的治疗探头接触病灶区，由宫颈外口深入颈管约0.15 cm 依次向外周移动，直至宫颈呈黄白色且凝固层无出血，烧灼面积覆盖整个鳞柱交界区。术后禁止性生活、盆浴两个月。如出现任何新发症状或原有病情改变随时复诊并记录，嘱患者治疗后6个月、12个月返院复诊并提前电话提醒其复诊，行HPV检测。若12个月之后HPV仍阳性，则18个月及24个月时继续返院复诊。以24个月为节点计清除率。

1.3.2 对照组 与患者或其家属充分沟通，未进行任何特殊处理仅观察，如有任何新出现症状或原有病情改变随时复诊并记录，嘱患者6个月、12个月返院复诊并提前电话提醒其复诊，行HPV检测。若12个月之后HPV仍阳性，则18个月及24个月时继续返院复诊。以24个月为节点计的清除率。

1.4 观察终点 (1) 复查发现既往感染的HPV型别转阴。(2)复查发现既往感染的HPV型别转换。(3)达到24个月的观察时间上限。

1.5 仪器设备 HPV 分型检测：采用凯普生物化学(hybribio)公司的 21 种(HPV)分型检测试剂盒(PCR+膜杂交法)，一次性检测21种HPV 型别，15种高危型别：HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68，6 种低危型别：HPV6、11、42、43、44，CP8304。

1.6 微波治疗 采用珠海和佳(HOKAI)医疗设备股份有限公司 DWY-IV 微波治疗仪。

2 结 果

2.1 一般情况比较 收集数据完整的病例181例，10例因未能配合随诊复查，予以剔除。6例因有妊娠需求，予以剔除。最终纳入165例，其中47例为微波治疗组，118例为空白对照组。根据Shapiro-Wilk正态性检验，微波组P<0.001，对照组P<0.001，证明两组的年龄、孕次、产次分布均为非正态分布。运用Wilcoxon检验认为，两组年龄、孕次、产次分布差异无统计学意义。

2.1.1 微波组高危型 占41例占87.2%，低危型2例占4.3%，高低危型不详(少数患者于外院只行HPV定量未行分型检测)的4例占8.5%。对照组高危型94例占79.7%，低危型13例占11.0%，高低危型不详的11例占9.3%。两组HPV高低危型分布无统计学差异(P>0.05)。

2.1.2 微波组SCJ1型 17例占36.2%，2型17例占36.2%，3型13例占27.7%。对照组SCJ1型51例占41.2%，2型34例占30.9%，3型33例占27.9%。SCJ型分布无统计学差异(P>0.05)。

2.2 随访 微波组中有4例在随访6个月时发生型别转换，1例在随访12月时发生型别转换，型别转换在该组占10.64%，其中1例是低危型变成高危型，4例由一种高危型别转换为另一种高危型别。对照组中有7例在随访6个月时发生型别转换，占5.9%，其中3例是高危型变成低危型，4例由一种高危型别转换为另一种高危型别，其中1例高危型HPV感染患者在随访6和12月时分别转换成不同的高危型别。两组独立定性资料的比较需用χ2检验(P>0.05)。可以认为，两组型别转换情况无统计学差异。

由上可见，微波组与对照组在年龄、孕产次、HPV高低危型比例、SCJ类型方面无统计学差异，两组资料具有可比性(表1)。

表1 两组HPV亚临床感染患者一般情况比较

2.3 HPV清除率比较 微波组HPV清除44例，占93.6%，未清除3例，占6.4%。对照组HPV清除91例，占77.1%，未清除27例，占22.9%。独立两组二分类资料的比较，微波治疗的HPV清除率为93.6%，HPV自然清除率为77.1%。行χ2检验，P<0.05，差别有统计学意义。可以认为，微波治疗能清除HPV的亚临床感染(表2)。

2.4 HPV清除时间比较 通过Shapiro-Wilk正态性检验，微波组P=0.004，对照组P<0.001，证明两组的HPV清除时间均为非正态分布。微波组HPV清除时间中位数为194 d，范围72～532 d；对照组HPV清除时间中位数为284 d，范围119～777 d。两组非正态独立定量资料的比较用Wilcoxon检验。针对共135名HPV清除患者进行编秩，计算统计量，差异有统计学意义(P<0.05)。可以认为，微波治疗可以明显缩短HPV清除的时间(表2、3)。

表2 两组HPV亚临床感染患者HPV清除率和清除时间的比较

表3 两组HPV亚临床感染患者HPV清除时间的百分位数分布表 (d)

3 讨 论

自HPV被发现以来，HPV感染率呈现逐渐上升的趋势。而已有的预防性HPV疫苗，只对于未感染的HPV亚型具有保护能力；对于HPV亚临床感染状态的妇女，还没有疗效确切的治疗手段。基于上述现状，对于HPV持续感染，或者是对于心理负担较重、忧虑体质的患者，可以尝试采用一些方法来促进HPV的清除，以期达到阻止病情发展，并减轻心理负担。现代研究已经明确HPV感染与人类生殖系统、肛门、口腔等部位多种疾病的发生发展密切相关，而高危型HPV持续感染是引起宫颈病变及宫颈癌的主要原因。目前临床上针对于HPV的治疗主要分为局部药物治疗、免疫治疗、手术治疗、局部物理治疗等。

局部用药主要包括鬼臼毒素、三氯醋酸(TCA)、莪术油(保妇康)、咪喹莫特、干扰素等。研究报道鬼臼毒素及三氯醋酸对于肛门生殖器疣有着56%～79%的完全缓解率[3，4]，同时也能阻断E2/E7表达[3]。国内报道使用莪术油治疗3～4个月的总有效率和HPV转阴率分别为70.8%～85.0%和74.1%～78.0%[5]。Lin等[6]报道单纯持续性HPV感染者咪喹莫特治疗后6个月HPV的转阴率为65.4%。李爱禄等[7]指出HPV亚临床感染患者局部外用干扰素治疗后3个月转阴率78.12%。药物治疗的时间很长，一般需要每天使用，至少连续3个月，因此其依从性差，其不良反应虽然表现为局部轻微疼痛、刺激，但较为常见。免疫制药的病毒清除率并不太令人满意，且不良反应明显，治疗周期较长。研究表明，HPV感染合并CIN者宫颈锥切后1年HPV的阳性率为9%[8]。手术治疗对于HPV清除的效果虽比较满意，但其缺点在于步骤繁琐、费用较高，最重要的是会带来一系列的近期及远期并发症，如宫颈狭窄、宫颈功能不全、早产等，这些风险相对于HPV感染带来的风险更为严重。物理治疗的临床运用已有几十年，先后发展出冷冻疗法、激光消融及微波疗法。最早物理治疗用于皮肤疣的治疗，随后运用于妇科宫颈病变的治疗，并取得了一定的疗效，其在HPV清除方面的效果也备受关注。微波治疗是最新型的物理治疗，其原理是通过电磁波对组织进行照射而产生热能，使组织从里到外瞬间凝固，损伤部位边界清楚，加热部位均匀，且病变组织吸收微波能力较正常组织强，因此，该疗法可以认为是选择性的治疗，也是目前运用较为广泛的治疗手段。

微波治疗是局部物理治疗的一种，其机制主要为破坏HPV生存的皮肤黏膜的转换区，使HPV病毒失去感染的宿主。杨菊容[9]报道，微波治疗后4个月HPV转阴率为53.3%。刘彦春等[10]报道，使用微波和干扰素宫颈注射治疗宫颈病变合并HPV感染的患者，6个月内、12个月内HPV的清除率分别为88.1%和100%。付长凤等[11]报道，对于CIN1合并HPV感染的患者，微波治疗联合保妇康栓对比于单用保妇康栓治疗4个月的HPV转阴率分别为89.7%和74.2%。唐志英和唐志华[12]报道，保妇康栓联合微波治疗6个月后HPV转阴率95.4%，单用微波转阴率为85.6%。

本研究使用微波治疗HPV的亚临床感染，HPV清除率为93.6%，清除时间中位数为194 d，约6.5个月，相对于对照组在清除率及清除时间上都具有显著的优势，且效果不亚于上述其他治疗方法。微波治疗的优点在于治疗时间短、费用低廉、可重复性及推广简单。微波治疗的不良反应有疼痛、宫颈出血、粘连、狭窄等。本研究无一例因出现严重不良反应，全部患者表示疼痛轻微可以忍受，少数病人有轻微的白带血丝，并未出现大出血等情况，提示微波治疗的安全性和可靠性较强。鉴于其他研究联合治疗组具有更高的HPV转阴率，我们考虑在以后的研究中增加药物联合微波治疗组，以比较其疗效。

【】

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