红霉素输注在急性非静脉曲张性上消化道出血内镜治疗中的临床应用

薛 挺，胡 锋

1.宝鸡市中心医院消化内科，陕西 宝鸡721000；2.商洛市中心医院消化内科

急性非静脉曲张性上消化道出血(acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding，ANVUGIB)是一种除食管、胃底静脉曲张破裂所导致的上消化道出血，包括十二指肠、食管、胃、胆道、胰腺等出血性疾病，它是一类因消化性溃疡、血管畸形、内镜息肉摘除、肿瘤、贲门黏膜撕裂等造成的常见的消化急症[1]。目前紧急内镜止血治疗是诊治ANVUGIB的首选方法，但由于急性出血时，胃内有较多的血液或血凝块，内镜视野欠清晰，大大降低了病变的检出率[2]。红霉素是一种大环内酯类抗生素, 可以与胃动素受体结合而发挥促胃动力作用[3]。临床研究[4]表明，红霉素可诱导胃排空, 内镜前使用红霉素具有潜在改善内镜操作视野的作用。目前，在我国尚无在ANVUGIB患者内镜止血治疗前使用红霉素的临床应用的报道。因此，本研究拟采用前瞻性随机对照研究方法，比较常规洗胃、红霉素输注、红霉素输注+洗胃对内镜止血治疗及可视化视野的影响，为红霉素在ANVUGIB患者内镜止血治疗中的临床应用奠定基础。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2015年3月至2016年6月在宝鸡市中心医院消化内科就诊的ANVUGIB患者150例，男123例，女27例，年龄(43.3±11.6岁)(22～55岁)。所有ANVUGIB患者在12 h内出现了呕吐和(或)黑便，后经内镜诊断为ANVUGIB。排除标准：(1)已知或可疑的肝硬化患者；(2)对红霉素或其他大环内酯过敏患者；(3)心电图的校正QT间期(QTc)≥0.45 s，脉搏频率>110次/min患者；(4)格拉斯哥昏迷量表评分[5]<15；(5)收缩压<90 mmHg患者；(6)服用过可能与红霉素相互作用药物的患者，如：茶碱、华法林、特非那定、阿司咪唑、卡马西平或环孢素等；(7)先天性胃切除术者；(8)肝功能障碍患者(天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶≥2×正常上限)；(9)怀孕或哺乳期患者。本研究经医院伦理委员会审核批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1 分组及干预方法：本研究采用前瞻性随机对照试验，失访5例，失访率3.3%，余145例患者随机分为3组：(1)红霉素组(红霉素静脉滴注)；(2)洗胃组(经鼻胃管洗胃)；(3)红霉素+洗胃组(同时红霉素静脉滴注和经鼻胃管洗胃)。红霉素静脉滴注方法：将250 mg红霉素(湖南中南科伦药业有限公司，国药准字H43020028)与质量浓度为50 g/L的葡萄糖溶液混合，并在30 min内静脉内施用。红霉素输注后20～60 min进行紧急内镜检查。洗胃方法：将鼻胃管置于胃中，缓慢注入生理盐水200 ml，然后抽净内容物，每小时重复1次，在最后一次胃灌注后30 min内进行内镜检查。记录输注期间和之后所有不良反应。所有患者在到达消化内科后4 h内进行消化内窥镜检查。内镜医师评估内镜中可视化的质量，确定出血位点后则进行内窥镜止血。止血方法由执行内镜医师选择。所有经内镜止血治疗的患者事后接受质子泵抑制剂治疗72 h。所有操作均由经技术培训及质量考核的同一个操作者完成。

1.2.2 观察指标：记录所有患者临床病史、实验室检查结果(白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、凝血酶原时间和血液尿素等)、输血数、再出血情况、第7天和第30天的死亡率、计算Glasgow-Blatchford评分[6]和内镜操作前后Rockall评分[7]。通过复查或电话每周随访1次。随访1个月。

1.2.3 研究终点判断：主要研究终点：可视化评分。根据FROSSARD等[8]的可视化评分系统，内镜医师对胃及十二指肠的4个区域(胃底、胃体、幽门窦和十二指肠球)进行评分(0分：<25%的表面可见；1分：25%～75%可见；2分：>75%可见)，总分为这4个区域中的每一个区域评分的总和。 总分范围0～8分，评分≥6分被认为是可视化质量较好，而≤5分被认为可视化质量较差。 次要终点：确定出血位点、止血率与红霉素输注或洗胃相关的不良反应、输血数、再出血率和与出血有关的死亡率。

2 结果

2.1三组临床参数比较三组年龄、性别、出血症状、发病送医时间、并发症、术前用药、消化性溃疡史、胃肠道出血史、临床体征、实验室检查多项指标、Glasgow-blatchford评分、Rockall评分、H.pylori阳性率相比，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2三组内镜检查特征及止血治疗效果比较三组患者通过内镜检查全部明确出血点；三组患者内镜使用时间、内镜检查结果、内镜止血治疗患者例数及止血方法比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3三组研究终点参数比较三组主要研究终点可视化评分≥6分的患者例数相比，差异有统计学意义(χ2=21.202，P<0.001)。红霉素组中较好的可视化率(88.6%)显著高于洗胃组(58.6%)，与红霉素+洗胃组较好的可视化率(93.0%)相比，差异无统计学意义(P>0.05)(见图1)。三组主要研究终点(可视化评分)和次要研究终点(确定出血点、止血率、不良反应、输血数、再出血率、死亡率)差异均无统计学意义(P>0.05，见表3)，且三组患者均检出出血点。

表1 三组临床参数比较Tab 1 Comparison of clinical characteristics among three groups

表2 三组内镜检查特征及止血治疗效果比较Tab 2 Comparison of endoscopic features and hemostatic treatment outcomes among three groups

注：*止血治疗方法中仅29例、21例、28例做了内镜止血，其他患者仅做内镜检查，未经特殊处理。

表3 三组研究终点参数比较Tab 3 Comparion of primary and secondary endpoints among three groups

注：与红霉素组比较，*χ2=11.078,*P=0.01;△χ2=13.501,△P=0.479。

图1 三组内镜检查特征可视化评分分布Fig 1 Visualization score at emergency endoscopy in three groups

3 讨论

ANVUGIB是屈氏韧带以上消化道因非静脉曲张性疾病(如消化性溃疡、血管畸形、肿瘤、内镜息肉摘除术等)引起的以呕血和黑便为主要临床症状的出血，其发病率较高，每100 000名成年人中有50～150例ANVUGIB患者，病死率为6%～10%[9]。ANVUGIB患者出血后如未得到及时有效的处理和止血，可能会导致失血过多引起休克，严重者会出现弥漫性毛细血管内凝血或循环衰竭，进而威胁患者生命。随着现代社会科技进步，医疗水平不断提高，近年来，ANVUGIB临床研究有了长足发展，尤其是内镜技术的普及和各种内镜下治疗方法的广泛开展, 使紧急内镜止血治疗成为诊治ANVUGIB患者的首选方法。内镜止血治疗具有安全有效、操作方便、患者预后较好等特点，但在紧急内镜操作过程中，由于胃内有较多的血液或血凝块，使得紧急内镜检查期间的可视化质量较差，影响了对患者出血位点识别和后续止血治疗。因此有必要采用快速有效的方法提高紧急内镜止血治疗过程中可视化程度。

在许多亚洲国家，对出现呕血和(或)血便的患者在紧急内经止血治疗前常规采用经鼻胃管洗胃法以提高内镜止血治疗视野，但该方法提高内镜可视化质量有限，耗时多，患者适从性差，因此需要寻找新的快速有效提高内镜可视化质量的方法。红霉素是胃动素受体的激动剂，它能通过竞争性结合胃动素受体促进胃动力。红霉素促胃动力的效果可以被乙酞胆碱受体拮抗剂所阻断，推测红霉素促胃动力的机制可能与肠自主神经系统或胃平滑肌有关[10]。红霉素还能通过诱导胃窦收缩来加速胃排空，红霉素已被用于患有糖尿病胃轻瘫的患者治疗[11]。此外，近年国外多项随机对照研究表明，在内镜检查前输注红霉素能有效改善内镜可视野，降低对上消化道出血患者重复内镜治疗的需要[12]，例如美国消化科学院推荐在急性内镜检查前静脉滴注250 mg红霉素，不再推荐使用胃管灌洗液[13]。由此可见，红霉素临床应用于提高内镜止血治疗可视化质量是可行的。

本研究结果表明，静脉输注红霉素有助于改善紧急内镜的可视化视野。尽管我们三个研究组可视化评分之间差异无统计学意义，但红霉素组中较好的可视化率显著高于洗胃组，而与红霉素输注并洗胃差异无统计学意义，这说明单独采用红霉素静脉内输注可以有效地改善内镜可视化程度。与前人研究[14]结果一致。此外，本研究发现，三组之间输血率、再出血率和死亡率差异无统计学意义，且未发现与红霉素输注相关的不良事件。一般对大环内酯类的过敏药物反应人群相对较少，前人的研究[15]也没有报道在紧急内镜检查之前使用红霉素的不良事件。因此，适当排除服用了已知与红霉素相互作用的患者后，可以安全地使用红霉素输注。此外，红霉素输注成本较低，有助于临床应用。

本研究不足之处：(1)本研究样本量较小，今后需要多中心大样本临床研究进一步证实本研究结果，促进红霉素在ANVUGIB患者内镜止血治疗中的临床运用。(2)本研究排除了严重并发症或不稳定生命体征的患者，这可能会导致本研究中与死亡率相关的结论出现偏差。(3)本研究患者在到达消化内科后4 h内进行消化内镜检查，而在临床上一般难以进行消化内镜检查。 但本研究结果表明，红霉素输注可改善内镜的可视化质量。为ANVUGIB患者短时间内进行内镜检查提供可能。

综上所述，本研究发现，在中国ANVUGIB患者紧急内镜止血治疗前静脉注射红霉素也可能有助于改善内镜可视化质量。临床上可采用红霉素输注替代洗胃应用于ANVUGIB患者紧急内镜止血治疗中。

[1] AHN D W, PARK Y S, LEE S H, et al. Clinical outcome of acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding after hours: the role of urgent endoscopy [J]. Korean J Intern Med, 2016, 31(3): 470-478. DOI: 10.3904/kjim.2014.099.

[2] 苟菊花, 张秉强. 急性非静脉曲张上消化道出血的内镜治疗[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2016, 25(7): 825-827. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.026.

GOU J H, ZHANG B Q. Endoscopy hemostasis therapy for acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 25 (7): 825-827. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.026.

[3] DELOOSE E, VOS R, JANSSEN P, et al. The motilin receptor agonist erythromycin stimulates hunger and food intake through a cholinergic pathway [J]. Am J Clin Nutr, 2016, 103(3): 730-737. DOI: 10.3945/ajcn.115.113456.

[4] RAHMAN R, NGUYEN DL, SOHAIL U, et al. Pre-endoscopic erythromycin administration in upper gastrointestinal bleeding: an updated meta-analysis and systematic review [J]. Ann Gastroenterol, 2016, 29(3): 312-317. DOI:10.20524/aog.2016.0045.

[5] TEASDALE G, JENNETT B. Assessment of coma and impaired consciousness. A practical scale [J]. Lancet, 1974, 2(7872): 81-84.

[6] BLATCHFORD O, MURRAY W R, BLATCHFORD M. A risk score to predict need for treatment for upper gastrointestinal haemorrhage [J]. Lancet, 2000, 356(9238): 1318-1321. DOI: 10.1016/S0140-6736(00)02816-6.

[7] ROCKALL T A, LOGAN R F A, DEVLIN H B. Risk assessment after acute upper gastrointestinal haemorrhage [J]. Gut, 1996, 38(6): 316-321.

[8] FROSSARD J L, SPAHR L, QUENEAU P E, et al. Erythromycin intravenous bolus infusion in acute upper gastrointestinal bleeding: a randomized, controlled, double-blind trial [J]. Gastroenterology, 2002, 123(4): 17-23.

[9] 张东伟, 许树长, 王志荣, 等. 内镜下金属钛夹与注射止血治疗急性非静脉曲张性上消化道出血疗效观察 [J]. 中华实用诊断与治疗杂志, 2013, 27(9): 931-932. DOI: 10.11756/j.issn.1674-3474.2013.09.051.

[10] CZAMETZKI C, ELIA N, FROSSARD J L, et al. Erythromyclin for gastric emptying in patients undergoing general anesthesia for emergency surgery: A randomized clinical trial [J]. JAMA Surg, 2015, 150(8): 730-737. DOI: 10.1001/jamasurg.2015.0306.

[11] PARTHASARATHY G, KUDVA Y C, LOW P A, et al. Relationship between gastric emptying and diurnal glycemic control in type 1 diabetes mellitus: a randomized trial [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2017, 102(2): 398-406. DOI: 10.1210/jc.2016-2809.

[12] PHAW N A, TSAI H H. Eosinophilic gastroenteritis: a challenge to diagnose and treat [J]. BMJ Case Rep, 2016, pii: bcr2016215964. DOI: 10.1136/bcr-2016-215964.

[13] LAINE L, JENSEN D M. Management of patients with ulcer bleeding [J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107(3): 345-360. DOI: 10.1038/ajg.2011.480.

[14] THEIVANAYAGAM S, LIM R G, COBELL W J, et al. Administration of erythromycin before endoscopy in upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis of randomized controlled trials [J]. Saudi J Gastroenterol, 2013, 19(5): 205-210. DOI: 10.4103/1319-3767.118120.

[15] KHAMAYSI I, GRALNEK I M. Nonvariceal upper gastrointestinal bleeding: timing of endoscopy and ways to improve endoscopic visualization [J]. Gastrointest Endosc Clin N Am, 2015, 25(3): 443-448. DOI: 10.1016/j.giec.2015.03.002.