基于多指标联合检测技术在胃癌诊断中的价值研究

董 媛，师贞宗

湖北医药学院附属人民医院 1.消化内科；2.乳腺外科，湖北 十堰 442000

胃癌是一种临床上最常见的消化系统恶性肿瘤，在我国各种恶性肿瘤中居首位，好发于中老年人群，男性发病是女性的2倍，其早期无明显症状或特异性症状，表现为恶心、呕吐、腹胀等常见消化道症状，晚期可导致贫血、消瘦、恶病质等表现，严重危害患者的身体健康和生命安全，因此，如何有效、及时、快速地对其进行诊断及治疗具有重要的临床意义[1]。近年来，血清肿瘤标志物是恶性肿瘤研究的热点之一，也已逐渐被应用于胃癌的诊治中，具有操作简单、快速、创伤小、可重复等优点，临床上报道虽较多，但单一标志物诊断存在一定的局限性，选择多种、合适的标志物有利于提高诊断的准确性[2-4]。对此，本研究通过检测胃癌、胃良性病变、健康人员的血清胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)、胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)、细胞质胸苷激酶 1(TK1)、恶性肿瘤特异性生长因子(TSGF)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原724(CA724)水平，探讨6项肿瘤标志物联合诊断胃癌的价值，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2013年12月至2016年12月湖北医药学院附属人民医院行胃镜及病理学检查确诊为胃癌的患者80例作为癌症组、胃良性病变80例作为良性组，选取同期健康体检者40名作为健康组，纳入标准：(1)年龄18～80岁；(2)无精神病病史；(3)患者或其家属签署知情同意书。排除标准：(1)有心、肝、肾等或血液、免疫等严重性疾病；(2)检测前有免疫制剂、激素、抗生素等药物、化疗、放疗等治疗史；(3)妊娠期、哺乳期女性或有其他恶性肿瘤者；(4)拒绝或中途退出本次研究者。癌症组：男55例，女25例，年龄(58.22±10.87)岁(33～78岁)，体质量指数(BMI)(23.68±4.76)kg/m2(19.43～31.47 kg/m2)。良性组：男52例，女28例，年龄(57.84±10.59)岁(31～79岁)，包括胃溃疡38例、萎缩性胃炎20例、胃息肉12例、浅表性胃炎10例，BMI(23.77±4.82)kg/m2(19.68～31.72 kg/m2)。健康组：男26名，女14名，年龄(57.24±10.29)岁(30～79岁)，BMI(23.87±4.89)kg/m2(19.72～31.78 kg/m2)，三组性别、年龄、BMI等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法所有研究对象于早晨空腹抽取上臂静脉血6 ml置入无菌抗凝试管中，常规分离血清(3 000 r/min，10 min)后，取上清液置于-20 ℃冰箱保存待测，所有样本统一解冻、充分振荡后一次性检测完毕，其中PGⅠ、PGⅡ水平通过贝克曼AU5800全自动生化分析仪进行测定，试剂盒购自罗氏诊断产品有限公司，TSGF采用生化比色法进行测定，试剂盒购自青岛博新生物技术有限公司，TK1采用酶联免疫吸附法进行测定，试剂盒购自武汉华美生物技术有限公司，CEA、CA724水平通过购自瑞士罗氏公司的Elecsys 2010 电化学发光免疫分析仪采用化学发光法进行测定，分析所有研究对象血清PGⅠ、PGⅡ、TK1、TSGF、CEA、CA724水平及其单独或联合时诊断胃癌的价值。

1.3统计学处理采用SPSS 16.0统计软件处理数据，计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用t检验，多组资料采用重复测量方差检验，对胃癌的诊断价值采用ROC曲线分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1三组血清PGⅠ、PGⅡ、TK1、TSGF、CEA、CA724水平比较癌症组血清TK1、TSGF、CEA、CA724水平明显高于良性组和健康组，癌症组血清PGⅠ、PGⅡ水平明显低于良性组和健康组，差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 三组血清PGⅠ、PGⅡ、TK1、TSGF、CEA、CA724水平比较Tab 1 Comparison of the serum PG Ⅰ, PG Ⅱ, TK1, TSGF, CEA and CA724 levels among 3 groups

注：与健康组、良性组比较，*P<0.05。

2.26项肿瘤标志物单独及联合诊断胃癌的ROC曲线分析ROC曲线分析结果显示，PGⅠ、PGⅡ、TK1、TSGF、CEA、CA724分别以70.5 ng/ml、19.4 ng/ml、95.0 pg/ml、69.3 U/ml、2.4 ng/ml、7.2 U/ml为临界值时，在诊断胃癌的灵敏度、特异度、准确度、曲线下面积(AUC)方面，6项肿瘤标志物联合检测分别为97.50%(78/80)、96.67%(116/120)、97.00%(194/200)、0.922，明显高于6项单独检测时的60.00%～87.50%、60.00%～88.33%、60.00%～85.99%、0.587～0.782,差异有统计学意义(见表2)(见图1～2)。

2.36项肿瘤标志物单独及联合检测对胃癌的诊断效能比较PGⅠ、PGⅡ、TK1、TSGF、CEA、CA724分别以70.5 ng/ml、19.4 ng/ml、95.0 pg/ml、69.3 U/ml、2.4 ng/ml、7.2 U/ml为临界值时，6项肿瘤标志物联合诊断胃癌的灵敏度、特异度、准确度、AUC明显高于6项单独检测时，差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

图1 6项肿瘤标志物单独诊断胃癌的ROC曲线分析；图2 6项肿瘤标志物联合诊断胃癌的ROC曲线分析Fig 1 ROC curve analysis of 6 tumor markers for individual diagnosis of gastric cancer；Fig 2 ROC curve analysis of 6 tumor markers combined detection for diagnosis of gastric cancer

表2 6项肿瘤标志物单独及联合对胃癌的诊断效能比较 Tab 2 Comparison of the diagnostic efficacy of 6 tumor markers alone and combined detection for gastric cancer

注：与PGⅠ、PGⅡ、TK1、TSGF、CEA、CA724比较，*P<0.05。

3 讨论

目前，胃癌常用的治疗方法有手术、化疗、放疗等，可有效缓解患者的临床症状，但由于其发病隐匿且症状缺乏特异性，诊治时多已处于中晚期，导致其疗效及预后较差，故如何有效、及时、快速地诊断其发生对指导临床具有重要的价值[5]。近年来，多数研究[6-7]表明，胃镜下活检是临床上诊断胃癌的主要方法，但其操作要求较高，且易对患者造成创伤，导致其在早期筛查推广中存在局限性，而肿瘤标志物是指肿瘤细胞生长过程中直接或间接产生并释放至体液、组织中的生物活性物质，可用于多种癌症的诊断，且具有良好的准确性。

有研究[8]表明，PGⅠ、PGⅡ是胃蛋白酶的前体，前者主要由胃底腺的主细胞和黏液颈细胞分泌，后者除上述细胞分泌外，还由幽门腺的黏液颈细胞和十二指肠上段分泌，对新的酶原的产生有负反馈作用，可有效反映胃黏膜腺体、细胞的数量及分泌功能。而本研究中癌症组血清PGⅠ、PGⅡ水平明显低于良性组和健康组，表明二者与胃癌的发生、发展有关；这可能是由于胃细胞在癌变过程中，癌变细胞会刺激或损伤周围正常胃黏膜细胞，导致胃黏膜组织萎缩[9]，使其主细胞、壁细胞数量显著下降，进而导致PGⅠ、PGⅡ合成和分泌减少。

同时，有研究[10]表明，CEA、CA724是临床恶性肿瘤诊治中常用的标志物，前者是一个广谱性肿瘤标志物，后者则是一个非特异性肿瘤标志物，二者少量或不存在正常成人血浆中，但在肿瘤组织中，可被大量合成并分泌至血浆中。此外，有研究[11]表明，TK1是临床上常见的一种细胞异常增殖标记物，可催化胸腺嘧啶核苷转化为单磷酸胸腺嘧啶，是细胞周期S期调节的关键酶，在细胞异常增殖时，可被大量合成并释放至血浆中，且其与肿瘤细胞增殖密切相关。而有研究[12]表明，TSGF是临床上常见的一种血管内皮细胞特异性生长因子，具有促内皮细胞增殖、促进新血管形成等作用，与恶性肿瘤血管增生有关，对恶性肿瘤具有特异性，可作为一种广谱血清肿瘤标志物。而本研究中，癌症组血清TK1、TSGF、CEA、CA724水平明显高于良性组和健康组，表明上述标志物与胃癌的发生、发展有关；这可能是由于在癌变过程中，胃肿瘤细胞异常增殖的生物学行为会大量合成TK1[12-13]，并释放至血浆中，且为维持其异常快速生长所需的营养，可能会诱导组织产生大量TSGF[14]，促进大量的新生血管获得充足的营养，导致血浆中TSGF水平异常上升；同时，可能随着胃肿瘤细胞的异常生长，导致CEA、CA724等肿瘤相关物质被大量合成并分泌至血浆中[15-16]。

此外，本研究ROC曲线分析结果显示，PGⅠ、PGⅡ、TK1、TSGF、CEA、CA724分别以70.5 ng/ml、19.4 ng/ml、95.0 pg/ml、69.3 U/ml、2.4 ng/ml、7.2 U/ml为临界值时，6项肿瘤标志物联合诊断胃癌的灵敏度、特异度、准确度、AUC明显高于6项单独检测时，表明6项单独检测对胃癌诊断具有一定的诊断价值，6项联合检测时有利于提高其诊断效能；这可能是由于单独检测某种肿瘤标志物时存在一定的局限性；如萎缩性胃炎患者的胃黏膜组织存在一定的萎缩，可使PGⅠ、PGⅡ等合成和分泌下降，萎缩性胃炎、胃溃疡、浅表性胃炎患者可引起不典型增生的胃上皮，也可导致抗原性质发生改变和细胞增殖加快，使机体血清TK1、CEA、CA724水平上升，部分胃息肉患者可能由于息肉病灶较大，其也可促使TSGF被大量合成以形成新生血管，导致血清TSGF水平上升[17-20]；而6项肿瘤标志物联合检测时，可能通过有效弥补各自单独检测中存在的不足，从而提高胃癌的诊断效能。

综上所述，血清PGⅠ、PGⅡ、TK1、TSGF、CEA、CA724水平与胃癌的发生、发展有关，且对胃癌诊断具有一定的价值，6项肿瘤标志物联合检测时有利于提高其诊断效能，值得临床作进一步推广。

[1] WEIR H K, THOMPSON T D, SOMAN A, et al. The past, present, and future of cancer incidence in the United States: 1975 through 2020 [J]. Cancer, 2015, 121(11): 1827-1837. DOI: 10.1002/cncr.29258.

[2] 胡艳石. 血清脂肪酸合酶联合肿瘤标记物 CEA、CA724在胃癌中的诊断价值[J]. 国际检验医学杂志, 2015, 36(16): 2396-2397. DOI: 10.3969/j.issn.1673-4130.2015.16.045.

HU Y S. The diagnosis significance of FAS combined with tumor marker CEA, CA724 in gastric cancer [J]. Int J Lab Med, 2015, 36(16): 2396-2397. DOI: 10.3969/j.issn.1673-4130.2015.16.045.

[3] 赵峰, 苗怡然, 苗森, 等. 联合检测外周血胃泌素17及胸苷激酶1水平对胃癌的临床诊断价值分析[J].胃肠病学和肝病学杂志, 2016, 25(11): 1241-1243. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2016.11.009.

ZHAO F, MIAO Y R, MIAO S, et al. Clinical value of serum G17 and TK1 combined detection in the diagnosis of gastric cancer [J]. Chin J Gastroenter Hepatol, 2016, 25(11): 1241-1243. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2016.11.009.

[4] 徐汪松, 王丹. 肿瘤标志物单项及联合检测对胃癌的诊断价值[J].安徽医药, 2013, 17(3): 470-471. DOI: 10.3969/j.issn.1009-6469.2013.03.049.

[5] LEJA M, YOU W, CAMARGO M C, et al. Implementation of gastric cancer screening the global experience [J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2014, 28(6): 1093-1106. DOI: 10.1016/j.bpg.2014.09.005.

[6] 高芳琳. 血清胸苷激酶1用于诊断胃癌的临床价值[J]. 福建医药杂志, 2014, 36(4): 76-78.

GAO F L. Clinical value of serum thymidine kinase test in the diagnosis of gastric cancer [J]. Fujian Medical Journal, 2014, 36(4): 76-78.

[7] FERLAYE J, SOERJOMATARAM I, DIKSHIT R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBO-CAN 2012 [J]. Int J Cancer, 2015, 136(5): E359-E386. DOI: 10.1002/ijc.29210.

[8] 付小国, 周明辉, 王燕华, 等. 联合检测胃蛋白酶原亚型、CEA、CA724在胃癌诊断中的临床意义[J]. 国际医药卫生导报, 2015, 21(3): 307-308. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2015.03.004.

FU X G, ZHOU M H, WANG Y H, et al. Combined detection of pepsinogen Ⅰ and Ⅱ , CEA, and CA724 in diagnosis of gastric cancer [J]. IMHGN, 2015, 21(3): 307-308. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2015.03.004.

[9] 张俊，王永斌，彭海林，等. 血清胃蛋白酶原和CEA及CA199与CA724联合检测对胃癌诊断价值研究[J].中华肿瘤防治杂志, 2015，22(22)： 176-178.

ZHANG J, WANG Y B, PENG H L, et al. Serum pepsinogen, CEA, CA199, CA724 joint detection is applied to the research of gastric cancer screening [J]. Chin J Cancer Prev Treat, 2015, 22(22): 176-178.

[10] 付明生, 潘淑贤, 朱金水. 血清胃蛋白酶原比值和CA724对胃癌的诊断价值及相关性分析[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2014, 23(3): 256-258. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2014.03.006.

FU M S, PAN S X, ZHU J S. Correlation between serum pepsinogen ratio and carbohydrate antigen 724 and the value of them in diagnosis of gastric cancer [J]. Chin J Gastroenter Hepatol, 2014, 23(3): 256-258. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2014.03.006.

[11] 严波, 杨善峰, 李祥, 等. 血清胃泌素17、胸苷激酶1联合检测辅助诊断胃癌的价值[J]. 山东医药, 2016, 56(8): 40-41. DOI: 10.3969/j.issn.1002-266X.2016.08.015.

[12] WANG G, QIN Y, ZHANG J, et al. Nipple discharge of CA15-3, CA125, CEA and TSGF as a new biomarker panel for breast cancer [J]. Int J Mol Sei, 2014, 15(6): 9546-9565. DOI: 10.3390/ijms15069546.

[13] ANASTASI E, GRANATO T, FALZARANO R, et al. The use of HE4, CA125 and CA72-4 biomarkers for differential diagnosis between ovarian endometrioma and epithelial ovarian cancer [J]. J Ovarian Res, 2013, 6(1): 44. DOI: 10.1186/1757-2215-6-44.

[14] 郑加荣, 张敏, 徐日, 等. 肿瘤标记物联合动态监测在胃癌诊断和监控治疗中的临床应用[J].中华临床医师杂志(电子版), 2015, 9(3): 382-386. DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2015.03.008.

ZHENG J R, ZHANG M, XU R, et al. Clinical application of tumor markers combined with motion detection in diagnosis and treatment monitoring in gastric cancer [J]. Chin J Clinicians (Electronic Edition), 2015, 9(3): 382-386. DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2015.03.008.

[15] ZHOU Y C, ZHAO H J, SHEN L Z. Preoperative serum CEA and CA19-9 in gastric cancer-a single tertiary hospital study of 1,075 cases [J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2015, 16(7): 2685 -2691.

[16] ANASTAS E, MANGANARO L, GRANATO T, et al. Is CA72-4 a useful biomarker in differential diagnosis between ovarian endometriom and epithelial ovarian cancer? [J]. Dis Markers, 2013, 35(5): 331- 335. DOI: 10.1155/2013/984641.

[17] 张月凡, 张强, 杨友鹏, 等. 血清MG7-Ag与TK1联合检测在胃癌诊断的临床价值[J]. 医学临床研究, 2015, 32(9): 1682-1684. DOI: 10.3969/j.issn.1671-7171.2015.09.007.

ZHANG Y F, ZHANG Q, YANG Y P, et al. Clinical significance of the combined detection of MG7-Ag and TK1 in gastric cancer [J]. J Clin Res, 2015, 32(9):1682-1684. DOI: 10.3969/j.issn.1671-7171.2015.09.007.

[18] LI B T, DRILON A, JOHNSON M L, et al. A prospective study of totalplasma cell-free DNA as a predictive biomarker for response tosystemic therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancers [J]. Ann Oncol, 2016, 27(1): 154-159. DOI: 10.1093/annonc/mdv498.

[19] 房国忠, 吴红, 杨琛. 联合检测血清胃蛋白酶原和胸苷激酶1在胃部疾病诊断中的意义[J].现代检验医学杂志, 2016, 31(2): 124-126. DOI: 10.3969/j.issn.1671-7414.2016.02.037.

FANG G Z, WU H, YANG C. Clinical significance of detecting serum pepsinogen and thymidine kinase 1 levels in patients with gastric diseases [J]. J Mod Lab Med, 2016, 31(2): 124-126. DOI: 10.3969/j.issn.1671-7414.2016.02.037.

[20] LEE J C, LEE S Y, KIM C Y, et al. Clinical utility of tumor marker cutoff ratio and a combination scoring system of preoperative carcinoembryonic antigen,carbohydrate antigen 19-9,carbohydrate antigen 72-4 levels in gastric cancer [J]. J Korean Surg Soc, 2013, 85(6): 283-289. DOI: 10.4174/jkss.2013.85.6.283.