结肠型与非结肠型克罗恩病的预后及预后不良相关危险因素分析

黄超群，王德欣

中国人民解放军第211医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150086

克罗恩病(Crohn’s disease, CD)是一种病因尚不明的慢性胃肠道炎性疾病，其在欧美等国家发病率较高，而近年来我国发病率也呈逐年上升趋势。该病可累及从口腔至肛门的全段消化道，其中最常见部位为回肠末端。CD临床表现多样，诊疗困难，常以腹痛、腹泻、血便、腹部肿块、瘘管形成为特点，可伴发热、贫血、营养不良等全身表现及皮肤病变、口腔溃疡、关节肿痛、眼部病变等肠外表现，病程中易发生梗阻、穿孔、大出血等并发症而致外科手术，预后不良[1]。且国内外单独对结肠型CD的相关研究尚少，因此我们拟回顾近10年来中国人民解放军第211医院消化内科诊断为CD患者(特别是结肠型CD)的基本情况、临床特点及英夫利西单抗(Infliximab, IFX)治疗情况，以期提高临床医师对结肠型CD的认识，提高CD诊治水平，使患者获益。

1 资料与方法

1.1一般资料收集2007年1月至2016年12月中国人民解放军第211医院消化内科诊断为CD的332例住院患者，排除诊断不确定9例，经随访不符合CD自然病程者10例，资料不完整5例，失访28例，最终280例患者纳入本研究。280例CD患者，男184例，女96例，男女比例1.92∶1。年龄(34.20±11.58)岁(12～66岁)，发病年龄(31.15±11.34)岁(5～60岁)，诊断年龄(33.83±11.60)岁(12～66岁)，病程1～366个月，中位病程22.00(10.00，53.00)个月。

1.2纳入及排除标准纳入标准：满足(1)或/和(2)同时满足(3)项诊断CD：(1)经历肠道手术，术后病理证实为CD；(2)参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012·广州)》[1]，临床、影像学、内镜表现及病理符合CD；(3)正规随访时间≥12个月，患者病情进展及治疗效果符合CD自然病程。符合上述标准、长期正规随访与治疗且资料完整者纳入本研究。排除标准：拒绝签署知情通知书者；临床资料不完整者；及合并其他严重肿瘤疾病者。分组标准：将符合CD研究标准且符合蒙特利尔分型[2]结肠型(L2型)患者纳入结肠型CD组(40例)，余患者纳入非结肠型CD组(240例)。

1.3方法

1.3.1 临床资料收集与随访：制定CD患者调查表，调取2007年1月至2016年12月我院消化内科出院诊断为CD的住院患者临床资料，详细登记所有患者的人口学资料(包括性别、年龄、住院时间、职业、籍贯、婚否、联系电话、住址等)，既往史，饮酒史，吸烟史，家族史，临床资料(发病年龄、病程、症状、体征等)，实验室指标[血常规、尿常规、粪便常规+隐血、粪便培养、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C-反应蛋白(C-reaction protein, CRP)]、内镜(胃镜、结肠镜、经口和/或经肛小肠镜)及送检病理结果，胶囊内镜，影像学资料[包括腹部普通CT、彩超、小肠CT造影(CT enterography, CTE)、小肠MR造影(magnetic resonance enteroclysis, MRE)、小肠气钡双重造影、全消化道造影等]，记录IFX治疗者用药前及用药第30周时的上述资料等，并通过我院门诊复诊、再住院、电话、通讯软件、信函等方式对其预后情况进行随访。将2007年后首次入住我院消化内科时间作为临床研究起点，将死亡或随访至2016年12月31日的疾病转归作为临床研究终点。随访时间至少12个月。

1.3.2 预后不良定义：参考国外BEAUGERIE等[2]、LOLY等[3]对“预后不良”的定义，结合随访情况，本文将预后不良定义为：随访期内至少出现下列情况之一者：并发症、肠切除手术或因CD死亡，并发症主要包括肠梗阻、腹腔脓肿、肠瘘、肠穿孔、消化道大出血、复杂性肛瘘等。非预后不良定义为：随访期内未发生上述情况者。

1.3.3 疾病活动度及严重程度分级：依据Best的计算法[1]克罗恩病活动指数(Crohn’s disease activity index, CDAI)≥150分为疾病活动，轻度：CDAI为150～220分；中度：CDAI为221～450分；重度：CDAI>450分。参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012·广州)》[1]，定义CDAI评分<150分为临床缓解。

2 结果

2.1CD患者性别、年龄特征分析结肠型CD患者女性占比高于非结肠型CD患者，但差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。结肠型CD发病年龄、诊断年龄均高于非结肠型CD，但差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 结肠型CD与非结肠型CD患者性别、发病年龄、诊断年龄分析Tab 1 Analysis of sex, age and age of diagnosis of colonic CD and non-colonic CD

注：a：两组间比较使用卡方检验；b：两组间比较使用独立样本t检验。

2.2CD患者临床特点分析本组资料中结肠型CD患者贫血发生率明显高于非结肠型CD(P<0.05)；结肠型CD肠外表现发生率明显低于非结肠型CD(P<0.05)。而腹痛、腹泻、血便、黏液血便、营养不良、发热、肛周病变及肠梗阻、肠穿孔、肠道瘘管、腹腔脓肿、消化道出血等并发症发生率组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3CD患者主要实验室指标分析结肠型CD Hb显著低于非结肠型CD，差异有统计学意义(P<0.05);结肠型CD ESR水平显著高于非结肠型CD，差异有统计学意义(P<0.05)。两组间PLT、ALB、CRP对比,差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

2.4CD患者预后情况及相关危险因素分析结肠型CD患者随访1年、3年、5年时预后不良率与非结肠型CD患者对比,差异均无明显统计学意义(P>0.05，见表4)。对随访满1年的280例CD患者可能与预后不良相关的因素进行单因素分析，结果显示：预后不良组伴肛周病变、疾病行为(狭窄型、穿透型)比例显著高于预后良好组(P<0.05，见表5)。进一步将发病年龄、确诊年龄、病变范围是否累及结肠(结肠型CD)、有无肛周病变、首次治疗使用激素、疾病行为等纳入Logistic多因素分析，结果显示：CD伴肛周病变、疾病行为(狭窄型、穿通型)是其预后不良的独立危险因素(见表6)。

表2 结肠型CD与非结肠型CD临床特点对比分析Tab 2 Comparison analysis of the clinical characteristics between colonic CD and non colonic CD 比例/%

注：a：连续校正所得值。

2.5随访本研究出院患者资料随访率90.9%(280/308)，失访率9.1%(28/308)，随访时间(46.69±25.91)个月(6～137个月)。纳入研究的280例CD患者生存率99.3%(278/280)，死亡率0.7%(2/280)。死亡患者均为经历肠道手术患者，死因系术后肠瘘继发多器官衰竭。

表3 结肠型CD与非结肠型CD主要实验室指标对比分析Tab 3 Comparison and analysis of major laboratory indexes of colonic CD and non-colonic CD

表4 结肠型CD与非结肠型CD预后不良情况对比分析Tab 4 Comparative analysis of poor prognosis of colon type CD and non-colonic CD

注：m：各随访期内预后不良例数；n1：各随访期内结肠型CD总例数；n2：各随访期内非结肠型CD总例数。

3 讨论

目前CD治疗仍以药物治疗为主，包括糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂、氨基水杨酸制剂等[4]。本研究中结肠型CD占CD总体的14.3%，与国内外近年研究结果基本一致。2010-2011年东欧、西欧、新西兰等的研究中，结肠CD占CD总体的20%～42%[5-6]，而NG等[7]报道的亚太地区结肠型CD发病率为24%。整体来说我国乃至亚太区结肠型CD占比较西方国家低，可能与种族差异有关，但纵观国外相关研究，近年西方国家结肠型CD似有下降趋势。

表5 CD预后不良危险因素的单因素分析Tab 5 Single factor analysis of adverse risk factors for prognosis of CD

续表5

项目预后不良组(n=116)预后良好组(n=164)χ2值P值 结肠受累17(14.7)23(14.0) 非结肠受累99(85.3)141(86.0)吸烟0.1100.740 有14(12.1)22(13.4) 无102(87.9)142(86.6)肛周病变4.7180.030 有39(33.6)36(22.0) 无77(66.4)128(78.0)贫血1.2350.266 有70(60.3)88(53.7) 无46(39.7)76(46.3)白蛋白0.7390.390 ≤28 g/L18(15.5)32(19.5) >28 g/L98(84.5)132(80.5)血小板0.1590.691 >350×109 L-130(45.4)39(23.8) ≤350×109 L-186(54.6)125(76.2)CRP1.1630.281 升高91(78.4)137(83.5) 正常25(21.6)27(16.5)ESR0.2170.642 升高76(65.5)103(62.8) 正常40(34.5)61(37.2)首次治疗使用激素0.0100.921 有46(39.7)66(40.2) 无70(60.3)98(59.8)疾病行为56.1990.000 狭窄型50(43.1)28(17.1) 穿透型18(15.5)1(0.6) 非狭窄非穿透型48(41.4)135(82.3)

CD在我国常见于男性，男女性别比例在不同研究中差异较大，本研究CD总体男女性别比为1.92∶1，略高于2013年亚太流行病学研究结果中亚洲人群的1.56∶1[7]。而SUBRAMANIAN等[8]的一项荟萃分析结果显示，结肠型CD女性占比65.1%，显著高于非结肠型CD(55.3%)，差异有统计学意义。分析原因可能与种族差异有关，且本研究中样本量不大，可能造成一定误差，但结肠型CD中女性占比稍高这一整体趋势与国外大多数研究结果一致。

本研究中结肠型CD平均发病年龄、诊断年龄均迟于非结肠型CD，但差异无统计学意义。本研究中结肠型CD初次诊断年龄高峰为34～46岁，迟于非结肠型CD初次诊断年龄高峰(22～34岁)，与国外报道一致。如SUBRAMANIAN等[8]的系统评价对所有纳入研究中报道结肠型CD诊断年龄的7个研究进行分析，结果显示其中位诊断年龄为28～45岁，较其他研究报道的CD总体诊断年龄延迟约10年，且这一数据也明显迟于我国有关CD总体诊断年龄的报道，如杨荣萍等[9]对369例CD患者分析显示CD诊断年龄高峰值为18～36岁。

表6 CD预后不良危险因素的多因素分析Tab 6 Multivariate analysis of adverse risk factors for prognosis of CD 比例/%

注：a：多因素分析中的参照组。

贫血为IBD常见并发症之一，研究[10]报道IBD贫血发生率为6%～74%，CD比UC更常见，本研究结果显示：结肠型CD贫血发生率77.5%，高于非结肠CD的52.9%。但也与国内其他中心研究结果略有不同：唐睿晗等[11]调查2003年1月至2012年5月的441例CD患者贫血资料，结果显示，蒙特利尔分型L4型合并L1或L2或L3型时贫血发生率最高(79.4%)，其次依次为L3型(68.1%)、L4型(66.7%)、L2型(61.2%)、L1型(50.5%)，认为导致该结果的原因与铁的主要吸收部位为十二指肠有关[12]。且因本文上消化道受累患者少见，未能将其与结肠型CD贫血的发生率进行比较，较为遗憾。

结肠型CD与非结肠型CD随访1年、3年、5年及以上时，预后不良发生率差异均无明显统计学意义，且通过单因素、多因素回归分析发现，预后不良与结肠病变无关，而与肛周病变、疾病行为(狭窄型、穿透型)相关，是CD预后不良独立危险因素。与国内报道基本一致[13]。本研究中结果发病年龄、确诊年龄均未发现与预后不良相关，考虑结果差异与样本量偏小有关，且本研究中纳入患者随访时间为1年及以上，较国内外其他研究的随访时间较短，也可能为导致结果差异原因之一。疾病预后是研究热点及难点，了解其危险因素有利于在诊断早期积极干预。无论结肠型CD或非结肠型CD，对伴肛周病变、疾病行为(狭窄型、穿透型)者均应早期采用更为积极的内科治疗[14]。

综上所述，本研究发现结肠型CD占CD总体的14.3%。结肠型CD临床上贫血发生率、ESR水平较非结肠型CD高，肠外表现少见，女性占比稍高，初次诊断年龄高峰延迟。结肠型与非结肠型CD预后不良发生率未见显著性差异。

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