左乙拉西坦与托吡酯治疗难治性癫临床疗效及其对认知功能及预后的影响

肖 冰

癫是多种影响因素共同作用的结果，目前研究认为癫主要发病原因为脑部神经元高度异常放电所致[1]。癫发作临床特征较为明显，主要表现为发作性、短暂性、重复性、刻板性等[2]。虽然有较多关于外科手术治疗癫的报道，但药物治疗依然是主要治疗手段[3]。目前治疗癫的药物种类较多，但是在治疗过程中还是需要谨慎选择，不仅要保证疗效，还要兼顾药物不良反应以及对患者预后的影响。本研究主要针对左乙拉西坦与托吡酯治疗难治性癫的效果展开研究，并分析其对患者认知功能与预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料研究对象均来自于辽宁省丹东市中心医院2015年6月至2017年6月神经内科的63例难治性癫患者，按照随机数字表法分为对照组与观察组。对照组31例患者中，男16例，女15例；年龄4～26岁，平均（15.5±2.7）岁；病程2.0～4.3年，平均（2.7±0.6）年；既往用药情况：22例患者应用过2种药物，7例患者应用过3种药物，2例患者应用过4种及以上药物。观察组32例中，男17例，女15例；年龄6～28岁，平均（15.8±2.8）岁；病程2.5～4.6年，平均（2.9±0.7）年；既往用药情况：24例患者应用过2种药物，5例患者应用过3种药物，3例患者应用过4种及以上药物。两组患者的一般资料采用统计学进行分析，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：①规范抗癫治疗时间≥2年，既往用药种类≥2种，未取得良好控制效果；②患者或在监护人监护下服从用药安排；③知情同意本研究，并能够取得有效研究数据者。排除标准：①合并颅内病变或其他神经系统疾病；②合并主要脏器严重病变；③对本次研究拟行药物过敏、禁忌。

1.3 治疗方法对照组患者给予托吡酯（西安杨森制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20020555，批号：D14202003411）治疗。根据患者发作频率、严重程度决定起始用量。起始用量0.5～1.0 mg/（kg·d），1次/d，治疗1周，1周后根据患者情况增加0.6～0.8 mg/（kg·d），直至患者出现癫控制显著效果。以此时剂量为维持剂量，最大剂量≤8.0 mg/（kg·d）。观察组患者在对照组治疗基础上加用左乙拉西坦口服溶液（NextPharma SAS生产，法国，批准文号：国药准字 J20160060，批号：C14202068231），起始剂量为10 mg/（kg·d），2次/d，治疗1周，1周后剂量逐渐增加至20～40 mg/（kg·d），由患者家属监督患者用药剂量与次数，观察用药期间癫发作次数。

1.4 观察指标分别观察两组患者治疗后的临床效果，治疗前和治疗3个月、6个月后的认知功能情况以及治疗期间患者的癫发作次数和不良反应发生情况。

1.5 评价标准显效：患者用药后癫发作次数较之前减少＞75%，脑电图复查显示正常；有效：患者用药后癫发作次数较之前减少50%～75%，脑电图复查显示有改善；无效：未达到上述标准甚至加重。治疗有效率（%）=显效率+有效率。认知功能采用韦氏智力量表进行测评[4]，正常81～100分，轻度认知功能障碍71～80分，中度认知功能障碍61～70分，重度认知功能障碍＜60分。记录不良反应发生，主要包括神经精神症状、胃肠道反应、肝功能受损等。

1.6 统计学分析采用SPSS 20.0统计软件处理数据，计量资料采用±s表示，组间比较采用t检验，方差不齐采用t′（±s）检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，检验结果以P＜0.05表示结果差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果比较经过治疗，观察组患者治疗有效率优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗效果情况(例,%)

2.2 治疗前后认知功能评分比较治疗前，两组患者的认知功能评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗3个月后和6个月后两组患者的认知功能评分较治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组患者治疗3个月后和6个月后的认知功能评分均优于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后认知功能评分比较(分,±s)

表2 两组患者治疗前后认知功能评分比较(分,±s)

组别 例数 治疗前 治疗3月后 治疗6月后对照组 31 71.8±5.6 74.6±4.7 78.6±6.7观察组 32 71.9±5.6 79.7±4.5 83.7±5.9 t值 0.0709 4.4000 3.2092 P值 0.9437 0.0000 0.0021

2.3 不良反应及癫发作次数比较观察组患者的不良反应发生率低于对照组，但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；癫发作次数两组比较显示，观察组明显少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

3 讨论

癫为临床常见的慢性疾病，好发群体为青少年[5]。难治性癫是癫中的一个特殊群体，患者发病受多种因素影响，发病次数频繁，且发病次数越多，对其影响越大[6]。目前，临床对于难治性癫的诊断与治疗尚处于研究阶段，当前主要有药物、手术、生酮饮食、病因与心理治疗等，但是面对众多方法，无疑药物治疗是最为便捷的手段。而饮食与心理疗法多会因为患者自我管理能力较低，开展难度相对较大。

表3 两组患者治疗期间不良反应及发作次数情况

托吡酯是一种单糖基右旋果糖硫代物，临床主要用于治疗癫及偏头痛，后续逐渐用于治疗精神障碍及肥胖。托吡酯作为第二代新型广谱抗癫药物，具有以下作用机制[7]：①对电压依赖性钠离子和钙离子通道产生阻滞作用；②提升GABAa受体活性；③对海人草酸/AMPA亚型谷氨酸受体产生阻滞作用；④增加电压门控与钙门控钾离子通道内流，对轻度碳酸酐酶产生抑制作用。虽然，托吡酯用于治疗癫效果较为稳定，但治疗期间的不良反应较多，如头晕、精神感觉异常、认知功能损伤等，考虑与增加胆碱酯酶活性，促进脑细胞凋亡，神经营养物质减少，谷氨酸受体减少，兴奋性神经递质谷氨酸减少等原因。本次研究中对照组患者认知功能评分与治疗前比较并未下降，与一般临床报道存在差异[8]，考虑为患者长期用药，癫症状控制较好，从而减少认知相关指标的降低程度。

左乙拉西坦主要作用机制是通过与中枢神经突触囊泡蛋白相结合，对突触囊泡内神经递质释放产生调控作用，从而达到抗癫效果[9]。左乙拉西坦经口服用后完全被人体吸收，其生物利用度理想状态下为100%，不会因为如进食、饮水等行为影响疗效，每日用药两次，能够快速并保持稳定的血药浓度；而且，左乙拉西坦在人体内经乙酰胺水解酶系统进行代谢，与肝脏代谢系统无关，因此不易出现药代动力学相互作用[10]。

本次研究对两组患者均开展药物口服治疗，能够在一定程度上避免因依从性不佳对研究结果带来的影响。本研究结果显示，观察组治疗有效率明显优于对照组，说明左乙拉西坦联合托吡酯治疗难治性癫患者疗效显著，明显优于托吡酯单药治疗。研究结果还得出，两组患者治疗前认知功能数据比较差异不显著，但经过治疗3个月和6个月后的认知功能比较差异有统计学意义，且观察组优于对照组。说明左乙拉西坦用于治疗难治性癫对患者认知功能影响较小。本次研究中，观察组患者出现2例不良反应，对照组出现5例，观察组患者的不良反应发生率低于对照组，但组间比较差异无统计学意义，考虑与托吡酯副作用所致有关。

综上所述，左乙拉西坦联合托吡酯治疗难治性癫效果显著，不良反应少，且对患者认知功能影响程度较小，可用于临床配伍使用。虽然，本研究得出一定研究结果，但由于研究时间较短，样本量较小，没有进行大样本长时间随访研究，研究结果具有一定偏倚，后期可扩大样本、延长观察时间进行深入研究左乙拉西坦联合托吡酯治疗难治性癫的长期效果。

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