WHOⅡ级脑胶质瘤预后影响因素分析*

胶质瘤是常见的颅内原发肿瘤，2007版WHO中枢神经系统肿瘤的病理分类将脑胶质瘤分为四级：Ⅰ～Ⅱ级为低级别胶质瘤（low-grade gliomas，LGG），Ⅲ～Ⅳ级为高级别胶质瘤。Ⅰ级术后常无需进一步处理。本研究主要回顾性分析江西省肿瘤医院诊治的146例Ⅱ级脑胶质瘤患者相关资料，以探求Ⅱ级脑胶质瘤预后影响因素，为合理治疗提供依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集江西省肿瘤医院1997年6月至2015年4月收治的146例经病理诊断为低级别脑胶质瘤患者的临床资料，其中男性81例，女性65例；年龄14～69岁，中位年龄39岁，年龄≥40岁72例，＜40岁74例；手术全切90例，部分切除56例。术后4周以内复查颅脑MRI，由2名有经验的MRI影像医师评估；其中49例残留病灶体积＞3 mL；病理类型为星形细胞瘤96例，少枝胶质细胞瘤30例，混合性少枝星形细胞瘤20例。术前影像最大径≥5 cm 59例，病灶侵及室管膜下区（subventricular zones，SVZ）35例；多发病灶5例，单发病灶141例；以最大病灶所处部位分布：颞叶37例，额叶72例，顶叶16例，枕叶6例，胼胝体6例，丘脑2例，脑桥2例，小脑2例，岛叶2例，鞍上1例；24例水肿明显（病理图片及典型影像图片见图1～4）。

116例患者术后接受了45～72 Gy的辅助放疗，2002年以前收治的患者采用高能X线二维放疗，2002年以后收治的患者采用三维适形放疗或调强放疗，其中剂量＞54 Gy为55例，38例手术至放疗开始的间隔时间＞30 d；33例术后完成了1～6个周期不等的辅助化疗，化疗方案包括替莫唑胺、司莫司汀、替尼泊苷+顺铂。复发后23例患者未进一步治疗，21例再次手术切除，21例采用化疗，20例采用三维适形放疗或调强放疗。

1.2 生存时间及复发的定义

末次随访时间为2017年6月22日，总生存时间为确诊之日至末次随访时间或死亡时间；无进展生存时间为确诊之日至末次随访时间或首次复发时间，随访期内死亡，但未出现复发或失访为缺失值。复发定义为影像学表现为进展，复发病灶中心与原发病灶之间距离≤2.0 cm为瘤床复发，＞2.0 cm为远处复发。

1.3 统计学分析

应用SPSS 14.0软件进行统计学分析。采用Kaplan-Meier法计算总体生存率和无进展生存率，采用Log-rank检验进行单因素预后分析，Cox回归模型进行多因素分析，复发模式采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

图1 少枝胶质细胞瘤（H&E×200）

图2 星形细胞瘤Ⅱ级（H&E×200）

图3 少枝胶质细胞瘤MRI

图4 星形细胞瘤Ⅱ级MRI

2 结果

2.1 生存期

全组中位随访时间88个月，随访期内37例死亡，60例复发，5、10年总生存率（overall survival，OS）和无进展生存率（progression free survival，PFS）分别为75.7%、57.4%和60.0%、37.8%（图5，6）。

2.2 单因素及多因素分析

单因素分析显示OS与切除程度（P＜0.001）、残留大小（P＜0.001）、性别（P=0.012）、年龄（P=0.039）、SVZ受侵（P＜0.001）、瘤周水肿（P=0.008）、病灶大小（P=0.012）、是否单发（P＜0.001）有关；切除程度（P＜0.001）、残留大小（P＜0.001）、性别（P=0.009）、SVZ受侵（P＜0.001）、是否单发（P＜0.001）与PFS有关；手术全切患者术后放疗延长了PFS（P=0.038）；如剔除混合性少枝星形细胞瘤，单纯少枝胶质细胞瘤无论OS还是PFS均优于星形细胞瘤（P=0.040，P=0.049，表1）。

多因素分析显示手术切除程度（P=0.006）、SVZ受侵（P=0.005）、瘤周水肿是否明显（P=0.035）是影响OS的独立预后因素（图7～9，表2）；而手术切除程度（P＜0.001）、是否单发（P=0.040）是影响PFS的独立预后因素（图10，11，表3）。

图5 全组总生存曲线

图6 全组无进展生存曲线

表1 影响OS及PFS的单因素分析

表1 影响OS及PFS的单因素分析（续表1）

图7 不同SVZ受侵组的总生存曲线比较

图8 不同水肿程度组的总生存曲线比较

图9 不同手术切除程度组的总生存曲线比较

表2 影响OS的多因素分析

图10 不同手术切除程度组的无进展生存曲线比较

2.3 复发部位与SVZ受侵的相关性

全组60例出现复发，总复发率为41.1%；其中单纯瘤床复发53例（88.3%），单纯远处复发4例（6.7%），同时伴瘤床复发3例（5.0%）；7例远处复发者，有4例术前SVZ受侵（4/19，21.1%），3例无术前SVZ受侵（3/41，7.32%）。35例术前有SVZ受侵，19例出现复发，复发率为54.3%，其中远处复发4例，复发率为11.5%；而111例术前无SVZ受侵者，41例出现复发，复发率为36.9%，其中远处复发3例，复发率为2.7%（P=0.051，表4，5）。

图11 单发、多发病灶组的无进展生存曲线比较

表3 影响PFS的多因素分析

表4 60例复发患者SVZ是否受侵与复发部位关系

表5 146例LGG患者SVZ是否受侵与有无复发及复发部位关系

3 讨论

低级别胶质瘤为2007版WHO中枢神经系统肿瘤病理分类中的Ⅰ～Ⅱ级胶质瘤，本研究主要探讨Ⅱ级胶质瘤，包括星形细胞瘤、少枝胶质细胞瘤、混合性少枝-星形细胞瘤。低级别胶质瘤发病年龄较高级别胶质瘤年轻，有报道［1-2］年龄≥40岁是不良预后因素，本组中位年龄39岁，经多因素分析提示确诊时年龄≥40岁患者，OS较年轻患者差（P=0.050）。本病多发病灶少见，本组仅5例（3.4%），多因素分析显示PFS较单发病灶者差，差异具有统计学意义（P=0.040），可能与多发病灶患者均未手术部分切除有关。低级别胶质瘤在MRI上常表现为等或低T1信号，稍高T2信号，增强后强化常不明显，周边水肿不明显［1］。本组共24例（16.4%）MRI表现为病灶周边水肿明显；有报道［3］经立体定向活检水肿区发现肿瘤细胞，本组多因素分析提示水肿明显者OS较无水肿者差（P=0.035），可能与病灶周边水肿实际为肿瘤侵犯，而手术难以切除干净有关。

手术是低级别脑胶质瘤的主要治疗及诊断手段，可以明确病理，切除病灶，延缓恶变及复发。研究显示肿瘤的切除程度与预后密切相关［4-7］，肿瘤全切的OS、PFS均优于部分切除。Nitta等［5］报道153例低级别脑胶质瘤，切除程度大于90%的患者无论OS、还是PFS均优于切除程度小于90%的患者。Youland等［7］报道了554例低级别胶质瘤，41%为全切，21%为部分切除，39%为活检，全切患者有明显高的OS及PFS（P＜0.001）。本组多因素分析显示无论是OS还是PFS，手术全切均优于部分切除患者（P＜0.05）。低级别脑胶质瘤术后是否需要放疗、何时放疗、放疗剂量多少一直存有争议，RTOG9802开展一项预后好的低级别胶质瘤全切术后观察的Ⅱ期临床研究［8］，入组条件为年龄18～39岁、KPS评分≥60分、NFS≤3分、幕上WHO 2级、手术全切胶质瘤，共111例入组，中位随访4.4年，49例复发，8例死亡，中位无进展生存时间4.9年。与RTOG9802同期开展一项预后不良的低级别胶质瘤术后放疗±PVC化疗Ⅲ期临床研究相比，预后不良组中位无进展生存时间达5.5年［2］，由此可见术后放疗可以延长无进展生存时间。本研究显示术后放疗未能改善PFS及OS，但若将全切患者单独分析，显示术后加放疗可改善PFS（P=0.038），但未能改善OS（P=0.365），可能与手术是否全切是低级别胶质瘤预后关键因素，全切患者通过术后放疗能抑制亚临床病灶的增殖，而未能全切患者因较多肿瘤细胞残留，且低级别胶质瘤是相对放疗抗拒的肿瘤，术后放疗对抑制肿瘤增殖能力相对弱有关。关于何时放疗，EORTC22845开展了一项术后早期放疗与延迟放疗的临床研究，各入组157例，放疗剂量54 Gy/30次，5年PFS分别为44%和37%（P=0.02）［9］，早期放疗改善了无进展生存时间；然而EORTC22844［10］结果显示59.4 Gy并不优于45～54 Gy；另一项来自NCCTG、RTOG及ECOG的研究结果同样显示64.8 Gy/36次并不优于50.4 Gy/28次［11］。本研究结果显示手术与放疗间隔时间超过30天，OS、PFS相对差，但差异无统计学意义，与文献报道不符，可能与间隔时间长的患者手术全切比率相对高有关；并且剂量＞54 Gy也未能改善OS、PFS。RTOG9802［12］结果显示高危LGG患者术后放疗加辅助化疗提高了OS及PFS，但本组结果显示化疗未能改善OS及PFS，可能本组患者仅33例行术后辅助化疗，且与化疗方案不统一，疗程不等有关，无法进一步分层分析。

SVZ被认为是神经干细胞龛，分布在侧脑室外侧壁3～5 mm范围内，术前SVZ受累在胶质母细胞瘤中常与OS及PFS较差相关，且有更高的复发率及远处复发，SVZ接受合适的放疗剂量可能会改善OS及PFS［13-17］。彭世义等［18］报道了89例高级别胶质瘤，有脑室壁受累者PFS明显低于未累及者，且远处复发的概率高（23.9%vs.7.0%）。但在LGG中，关于SVZ受累与预后及复发模式报道较少，Liu等［19］报道143例弥漫性星形细胞瘤，其中28例SVZ未受累，115例SVZ受累，SVZ未受累者OS明显优于SVZ受累者（P=0.027）。本组共35例SVZ受侵，多因素分析显示OS较未受侵者差（P=0.005），PFS接近有统计学意义（P=0.088）；随诊中共60例出现复发，复发率为41.1%，其中单纯瘤床复发53例（88.3%），单纯远处复发4例（6.7%），同时伴瘤床复发3例（5.0%）；术前SVZ受侵有更高的复发率及远处复发率（54.3%vs.36.9%，21.1%vs.7.32%）。

相对高级别胶质瘤，低级别胶质瘤总体预后较好，本组中位总生存时间为146个月，无进展生存时间77个月，5、10年OS分别为75.7%、57.4%，PFS分别为60.0%、37.8%，与文献报道相符［20］。本组资料提示手术切除程度、瘤周水肿、SVZ受侵为影响OS的独立预后因素，而手术切除程度、是否单发为影响PFS的独立预后因素；全切患者术后放疗能改善PFS，放疗剂量超过54 Gy并不能带来生存获益。瘤床复发仍是主要复发模式，术前SVZ受侵增加了瘤床复发及远处复发概率。SVZ是否应作为治疗靶区需进一步临床研究。

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