分子分型与乳腺癌新辅助化疗腋窝降阶梯手术的研究

毕钊 丛斌斌 刘静静 陈鹏 刘雁冰 邱鹏飞 邱恒 徐乘骏 王永胜

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）目前已成为局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌最佳治疗模式，及大多数Ⅱ、Ⅲ期三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）与HER-2阳性乳腺癌患者的优选治疗模式［1］。NAC后病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）被认为是长期生存获益的替代指标并与分子分型显著相关。对于TNBC和行靶向治疗的HER-2阳性患者，NAC后70%～80%能达到腋窝淋巴结pCR（axillary nodal pCR，apCR）［2-3］。前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）替代腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）已成为初始临床淋巴结阴性（clinical nodal negative，cN0）早期乳腺癌患者的标准分期技术，但其用于初始临床淋巴结阳性（clinical nodal positive，cN+）且行NAC后临床腋窝淋巴结（axillary lymph node，ALN）转阴患者尚存在争议［4］；同时，对于行NAC的cN0患者SLNB时机目前还缺乏足够的循证医学证据。鉴于NAC可使部分初始cN+及初始cN0腋窝淋巴结隐匿性转移患者的ALN转阴避免ALND，因此对于分子分型与NAC腋窝降阶梯手术关系的研究受到越来越多的关注。本研究旨在通过分析不同分子分型与NAC后pCR的关系，探讨行NAC的cN0患者SLNB的最佳时机，同时评估cN+患者NAC后腋窝降阶梯手术的可能获益人群。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2010年10月至2017年11月山东大学附属山东省肿瘤医院收治206例行NAC患者的临床病理资料。NAC前所有患者均接受完整评估，可疑ALN阳性行细针穿刺细胞学检查。激素受体阳性定义为免疫组织化学检测的激素受体表达率＞1%，HER-2阳性定义为免疫组织化学染色HER-2蛋白表达（+++）或者原位杂交阳性。据此本研究将患者分为Luminal型HER-2阴性、TNBC和HER-2阳性亚型。入组患者术前均行紫杉类联合蒽环类化疗完整疗程，HER-2阳性患者中50%（33/66）行抗HER-2靶向治疗。乳房pCR（breast pCR，bpCR）定义为乳房中无浸润性癌，apCR定义为ALN中无任何癌细胞残留，而总体pCR（total pCR，tpCR）定义为同时达到apCR和bpCR，即治疗后分期为ypT0/isN0M0［5］。排除标准为炎性乳腺癌、术前行腋窝手术和放疗的患者。

1.2 方法

NAC前为cN0的患者，若行NAC后评估ALN仍为阴性则行SLNB，术中行前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）印片细胞学及冰冻快速病理检查，仅对SLN阳性者行ALND。NAC前穿刺细胞学证实为cN+且NAC后临床ALN转阴者，SLNB后转行ALND，若行NAC后评估ALN仍为阳性则直接行ALND。接受SLNB的患者均采用联合示踪技术，术前注射核素示踪剂，术中联合应用亚甲蓝染料寻找SLN，病理发现宏转移、微转移及孤立性癌细胞者均定义为SLN阳性。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计数资料的组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床资料

206例患者中位年龄为49（25～70）岁。患者临床资料见表1。

表1 206例患者的临床病理资料

2.2 NAC后pCR情况

入组206例患者中，行NAC后18.4%（38/206）达到tpCR，32.0%（66/206）达到bpCR。不同分子分型患者tpCR与bpCR结果见表2。

206例患者中，有183例NAC前为cN+患者，Luminal型HER-2阴性、TNBC、HER-2阳性行靶向治疗和HER-2阳性未行靶向治疗患者例数分别为86、39、29和29例，183例患者中61例（33.3%）ALN达到ap-CR，Luminal型HER-2阴性、TNBC、HER-2阳性行靶向治疗和HER-2阳性未行靶向治疗患者apCR比率分别为19.8%（17/86）、41.0%（16/39）、62.1%（18/29）和34.5%（10/29）。23例NAC前为cN0患者，Luminal型HER-2阴性、TNBC和HER-2阳性患者分别占47.8%（11/23）、17.4%（4/23）和34.8%（8/23），6例因SLN阳性而行ALND。行NAC后初始cN0患者的Luminal型HER-2阴性、TNBC和HER-2阳性中的SLN阳性率分别为36.4%（4/11）、25.0%（1/4）和12.5%（1/8）。

表2 不同分子分型患者tpCR与bpCR结果

cN1、cN2和cN3患者行NAC后apCR分别为40.0%（34/85）、31.8%（21/66）和18.8%（6/32），差异无统计学意义（P=0.089），但临床腋窝转移肿瘤负荷较高患者行NAC后apCR有降低趋势。

2.3 区域淋巴结手术结果

206例患者的区域淋巴结处理中，23例cN0患者NAC后行SLNB，其中17例SLN未见转移、6例因SLN转移改行ALND；183例cN+患者，NAC后评估为ycN+和ycN0分别为75例和108例。108例行SLNB+ALND患者中，SLN中位数为2枚，检出SLN为1、2和2枚以上的患者分别为24、39和45例。NAC后SLNB的假阴性率（false negative rate，FNR）为 18.8%（12/64），检出SLN为1、2和2枚以上的FNR分别为20.0%（3/15）、28.0%（7/25）和8.3%（2/24）。

3 讨论

全部分子分型的乳腺癌患者NAC荟萃分析显示，NAC后tpCR为20%～37%，bpCR为27%～40%，而apCR能达到30%～63%［2-3，6-9］。随着对乳腺癌分子生物学深入研究发现，分子分型与pCR显著相关，通过分子分型对乳腺癌进行分类将进一步完善治疗策略。本研究中行NAC后TNBC和HER-2阳性患者tpCR显著高于Luminal型HER-2阴性患者（P＜0.001），HER-2阳性行靶向治疗患者达到了最高的tpCR，与美国M.D.安德森癌症中心44.1%、MSKC中心44.8%以及Z1071试验45.4%类似［2，5，7］，证实分子分型指导下不断优化的系统治疗对乳腺癌局部区域控制最大获益的重要性。本研究显示apCR与分子分型相关，TNBC、HER-2阳性行靶向治疗患者、HER-2阳性未行靶向治疗患者的apCR显著高于Luminal型HER-2阴性患者（P＜0.001），NAC后TNBC和HER-2阳性患者获得了较高的tpCR与apCR，反映出基于分子分型进行NAC局部区域处理的必要性［6，10］。

随着SLNB的发展，SLNB替代ALND已成为评估cN0患者ALN状态的标准处理模式，但对于行NAC的cN0患者的SLNB最佳时机目前还未达成共识。美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南V1和V2版（2017年）推荐，对于行NAC的cN0患者，NAC前后均可行SLNB，而该指南V3和V4版（2017年）则更改推荐NAC后行SLNB［11］。St.Gallen专家共识（2017年）［12］中，对于初始cN0患者行NAC时95.7%专家推荐行SLNB，但对于行NAC与SLNB时机，专家意见并不一致，60%专家支持NAC后行SLNB，而20%专家认为NAC前适宜行SLNB，对于cN0患者SLNB时机选择上目前尚无有力证据支持。Pilewskie等［13］回顾性分析1 944例cT1～2N0M0患者的临床病理资料，271例行NAC。该研究依据Z0011试验结果［14］，对NAC后行保乳术的SLN为1～2枚阳性患者采用术后放疗替代ALND，Luminal型HER-2阴性患者与初始接受保乳术相比，结果显示ALND比例分别为34%和15%（P＜0.001）；TNBC和HER-2阳性患者NAC后行SLNB与初始行乳房切除术相比，ALND风险比显著降低（HR 为 0.19，P＜0.001和 HR 为 0.25，P=0.007）。本研究也显示，cN0的Luminal型HER-2阴性、TNBC和HER-2阳性患者行NAC后ALND比例分别为36.4%（4/11）、25.0%（1/4）和12.5%（1/8）。

cN0患者因腋窝无可测量病灶，无法有效评估ALN状况，通过cN+患者不同分子分型的apCR情况可为存在ALN临床隐匿性转移病灶的cN0患者，预测NAC后apCR情况提供数据支持。对于NAC的cN+患者，Luminal型HER-2阴性患者行NAC后apCR较低，而TNBC和HER-2阳性患者NAC后apCR较高。因此，根据cN+患者apCR情况，本研究推断存在ALN隐匿性转移的Luminal型HER-2阴性cN0患者NAC后apCR也较低，而TNBC和HER-2阳性cN0患者NAC后apCR较高。NCCN乳腺癌临床实践指南（2017年）推荐，NAC后SLN阳性，即使为孤立性癌细胞，ALND仍是标准治疗；而对于未行NAC患者，依据ASCOG Z0011试验和AMAROS试验结果，SLN为1～2枚阳性可行腋窝放疗避免ALND［11，14-15］。因此，对于Luminal型HER-2阴性的cN0患者，因行NAC后apCR较低，若NAC后行SLNB则ALND比例较高，而NAC前行SLNB可对SLN阴性和1～2枚阳性患者选择SLNB以替代ALND；TNBC和HER-2阳性cN0患者行NAC后apCR较高，腋窝降期获益明显，NAC后行SLNB能更好的避免ALND。

虽然NAC后SLNB已经纳入NCCN乳腺癌临床实践指南，但化疗可改变淋巴汇流途径，导致行NAC后SLNB的FNR增高［8］。St.Gallen专家共识（2017年）［12］对于初诊cN+且NAC后ALN转阴患者，53.6%专家认为NAC后行SLNB检出的SLN＞2枚才能保证其准确性。Z1071试验和SENTINA试验证实，使用联合示踪剂、检出SLN＞2枚，可将FNR降低到10%以下［8，15］，NCCN乳腺癌临床实践指南（2017年）也推荐使用以上技术行SLNB（2B类证据）［11］。

本研究中，联合示踪剂引导下的SLNB的FNR为18.8%（12/64），检出SLN＞2枚的FNR为8.3%（2/24），满足临床FNR＜10%的标准。但是，检出SLN＞2枚才能确保SLNB的准确性这一要求，限制了行NAC后SLNB的广泛应用，联合示踪剂引导下，Z1071和SENTINA试验［2，8］SLN中位检出数为3枚，本研究行NAC后SLN中位数为2枚，41.2%（45/108）患者检出SLN＞2枚。在联合双示踪剂、检出SLN＞2枚、放置标记夹等技术支持下（使FNR＜10%），可依据行NAC后疗效选择个体化手术治疗。初始cN1且行NAC后为ycN0者，尤其是TNBC和HER-2阳性患者，可考虑对检出SLN＞2枚阴性者选择SLNB替代ALND；初始cN2～3患者，因肿瘤负荷大且相关研究较少，应谨慎处理，仍建议行ALND。腋窝降阶梯手术模式的转化，部分基于系统治疗对局部区域控制的疗效，部分基于肿瘤负荷，其可行性还需前瞻性临床试验对总生存和局部区域复发结果进行证实。

综上所述，分子分型与行NAC后pCR显著相关，NAC及靶向治疗疗效不断提高，使得TNBC和HER-2阳性患者能达到较高的tpCR和apCR，可依据NAC的疗效，基于分子分型选择个体化的腋窝降阶梯手术治疗。NAC与SLNB时机选择上，应综合考虑cN分期及分子分型。初始cN0的Luminal型HER-2阴性患者，NAC前行SLNB可能使更多的患者免于ALND，初始cN0的TNBC和HER-2阳性患者，建议NAC后行SLNB；初始cN+且行NAC后ALN降期转阴的TNBC和HER-2阳性患者将可能从NAC后的腋窝降阶梯手术中更多获益。

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