新辅助化疗在局部晚期宫颈癌患者中的应用价值

刘莹，张红平，杨宏英

(云南省肿瘤医院 昆明医科大学第三附属医院，昆明650118)

宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，在世界范围内是女性除乳腺癌之外的第二大恶性肿瘤[1]。在过去的半个多世纪中，随着发达国家宫颈癌筛查的普及，宫颈癌的发病率及病死率逐渐下降，但是在发展中国家仍持续高发[2]。云南属于经济生活水平欠发达的边疆地区，多数患者就诊时己属于局部晚期。局部晚期宫颈癌(LACC)于20世纪90年代被提出，狭义上主要指宫颈肿瘤直径≥4 cm的早期宫颈癌，即Ⅰb2、Ⅱa2期的宫颈癌[3]。从美国国家综合癌症网络(NCCN)宫颈癌临床实践指南来看，根治性放疗一直以来都是LACC的主要治疗手段，但因其具有中心型复发率较高、放疗并发症难以耐受、对患者生理功能影响较大等缺点，国内外大部分医生倾向于首选手术。由于LACC肿瘤巨大、血供丰富导致手术切除困难、术中出血较多，且淋巴结转移率高，有学者提出对其先行新辅助化疗(NACT)1～2个疗程后再行手术治疗。但是，妇科肿瘤学界对NACT的争论从未停息过，至今仍未达成统一意见。本研究通过回顾云南省肿瘤医院收治的428例LACC患者的临床资料，从多个方面对比分析，探讨NACT在LACC中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2012年7月～2017年7月在云南省肿瘤医院诊断为LACC的患者。入选标准：①患者年龄在23～65岁；②病理类型为鳞癌、腺癌、腺鳞癌；③宫颈癌Ⅰb2、Ⅱa2期；④均行经腹的根治性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术±腹主动脉旁淋巴结切除或取样。共纳入428例，其中140例直接行宫颈癌根治术(RH组)，288例先行NACT 1～2个疗程后再行宫颈癌根治术(NACT组)。NACT组年龄(43.67±5.24)岁，肿瘤直径(5.46±0.89 )cm，肿瘤分期Ⅰb2期197例、Ⅱa2期91例，生长类型为外生型213例、内生型75例； RH组年龄(41.23±4.17)岁，肿瘤直径(5.58±0.92 )cm，肿瘤分期Ⅰb2期96例、Ⅱa2期44例，生长类型为外生型86例、内生型54例；两组年龄、肿瘤大小及分期差别无统计学意义，TNCT组外生性肿瘤患者比例高于RH组(P<0.05)。

1.2 NACT及疗效评价方法 紫杉醇 175 mg/m2第1天静滴，顺铂75 mg/m2分2～3 d静滴，根据肿瘤消退情况行1～2个疗程化疗后行手术治疗。化疗疗效参考WHO实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)、疾病进展(PD)，CR、PR均为有效。

2 结果

2.1 NACT组化疗疗效 197例Ⅰb2患者中CR 16例、PR 116例、SD 65例、有效率67.01%，91例Ⅱa2期患者中CR 7例、PR 56例、SD 28例、有效率69.23%，两者有效率差异无统计学意义(P>0.05)。213例外生型患者中CR 21例、PR 136例、SD 56例、有效率73.71%，75例内生型患者中CR 2例、PR 36例、SD 37例、有效率50.67%，外生型有效率高于内生型(P<0.05)。

2.2 两组手术时间、术中出血量及术后尿瘘比较 NACT组手术时间(184.28±10.27)min、术中出血量(325.57±18.16)mL，RH组手术时间(179.37±12.14)min、术中出血量(318.28±15.27)mL，两组手术时间、术中出血量差异无统计学意义。NACT组术后发生膀胱和输尿管瘘16例(5.56%)，高于RH组的4例(2.86%)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 两组术后病理特征比较 两组术后淋巴结转移、阴道切缘阳性、深肌层受侵比较，差异无统计学意义(P均>0.05)；NACT组中宫旁浸润、淋巴血管间隙(LVSI)阳性者少于RH组(P均<0.05)。

表1 两组术后病理特征分析(例)

注：与RH组比较，*P<0.05。

2.4 两组术后补充治疗情况比较 87.85%的LACC患者术后补充后续治疗，其中51.87%补充了同步放化疗、24.77%补充了同步放化疗+全身化疗。NACT组术后未补充治疗35例、单纯化疗15例、单纯放疗18例、同步放化疗132例、同步放化疗+全身化疗88例，RH组术后未补充治疗17例、单纯化疗6例、单纯放疗9例、同步放化疗90例、同步放化疗+全身化疗18例；NACT组补充术后同步放化疗比率低于RH组、同步放化疗+全身化疗比率高于RH组(P均<0.05)。

3 讨论

对428例患者进行资料回顾，所有接受NACT的患者未出现严重的化疗不良反应，未出现因化疗和手术导致的死亡。因此，我们认为NACT用于LACC是安全的。428例患者在年龄、肿瘤分期、肿瘤大小方面无显著差异，但是在肿瘤生长类型上有显著差异。我们发现，更多的外生型肿瘤患者接受了NACT，分析原因可能是外生型肿瘤巨大占据阴道上部，临床医生做妇科检查的时候无法完全触及肿瘤全貌，加之宫旁挤压无法确切判断宫旁情况，在判断不确切的情况下进行了NACT。而内生型肿瘤呈膨胀性生长，主要位于颈管内，阴道及穹窿暴露清楚，妇科检查比较确切，在宫旁松软的情况下临床医生更倾向于宫颈癌根治术。

分析NACT化疗疗效显示，LACC患者NACT的近期有效率为45.56%，低于Park等[4]的研究结果(90.7%)。我们认为，NACT对于缩小肿瘤是有效的。首先，在我们研究中虽然有效率不高，但是没有疾病进展的病例出现。其次，我们详细分析了SD患者，肿瘤都有不同程度缩小，但未达到PR的诊断标准。对于宫颈癌来讲，化疗只是辅助治疗，化疗的目的并不是治愈肿瘤，而是为下一步治疗创造条件。因此，肿瘤只要有所缩小，我们就达到目的，并不一定要达到CR或PR。因此，以CR和PR来判断NACT的有效率有待商榷。同时我们发现，NACT对于Ⅰb2期和Ⅱa2期患者来讲疗效相当，但是对于外生型肿瘤患者来讲NACT似乎更有效。

本研究结果显示，两组手术时间无差别，与Bogani等[5]的研究结果相同。但是，在术中出血量方面，Bogani等[5]研究显示NACT术中出血量高于直接手术者，而Vizza等[6]研究则得出完全相反的结果，而我们的研究发现与他们都不同。本课题组之前统计过我院宫颈癌手术的平均手术时间和出血量，均明显低于本研究数据，说明肿瘤的客观因素是决定手术时间和出血量的最重要因素。但是，在患者肿瘤情况相当的情况下，影响手术时间和出血量主要由手术医师的熟练程度决定。因此，不同的观察人群会得出不同的结果。而本观察结果发现，NACT组术后发生尿瘘比例较RH组更高，与Leguevaque等[7]研究结果一致。Leguevaque等[7]认为，NACT可导致局部组织炎症反应、纤维化及黏连，从而增加术后尿瘘的发生率。除此之外，我们分析原因可能与患者的肿瘤类型有关。之前我们发现，有更多的颈管型患者直接做了手术，不但增加了手术难度；而且临床中我们发现，很多颈管型的患者肿瘤内部伴有坏死感染，这就增加了术后感染的可能性；术后一旦感染，对于宫颈癌患者来说术后发生输尿管或膀胱阴道瘘的可能性就大大增加。加之接受过NACT的患者术后免疫力、营养状况会有不同程度下降，亦增加了术后并发症的发生率。

对术后病理特征的分析结果显示，NACT并未降低患者的淋巴结阳性率、阴道切缘阳性率和肌层受侵程度。这与Peng等[8]的研究结果NACT可降低淋巴结转移率不相符，但是我们发现NACT可以降低宫旁受侵率与Peng等[8]的研究结果相符。在宫颈癌病理高危因素方面的研究，国内外学者的研究结果不尽相同。Rydzewska等[9]通过一项对1 072例患者的Meta分析认为，NACT能够显著降低术后病理危险因素出现的比例，包括淋巴结转移、宫旁浸润；同时我们发现，NACT可以降低术后LVSI阳性率，这与庄晴晴等[10]的研究结果不相符。LVSI作为宫颈癌的中危因素，对决定术后补充治疗的影响较小，因此在这方面研究较少。通过本研究结果，我们分析认为，化疗可在一定程度上缓解肿瘤进展，特别是在血行转移和宫旁浸润方面，而LVSI受侵被认为是血行转移的先期行为。

最后，我们对428例患者术后补充治疗进行分析发现，LACC患者术后只有12.15%的患者未做后续治疗，接近九成的患者接受了不同类型的后续治疗，而绝大多数患者接受了放疗。在我们观察的患者中，RH组有64.28%补充了同步放化疗，明显高于NACT组。而NACT组有30.56%接受了术后同步放化疗+全身化疗，明显多于RH组。这与其他学者的研究不尽相同，Kim等[11]对1 784例患者进行Meta分析发现，NACT能够缩小肿瘤大小、减少淋巴结及远处转移率而降低术后辅助放疗的比例。分析原因，我们认为RH组在术后进行病理评估时的资料都是患者的第一手资料，反映了肿瘤最真实的情况，医生在评估的时候会严格遵守NCCN指南的指征。而对于接受过NACT的患者，术后病理不能反映肿瘤的真实情况，临床医生在进行病理评估的时候可能会放宽接受后续治疗的指征导致过度治疗，或者严格按照指南而延误治疗。

关于NACT的最早记录可以追溯到1983年，主要是指在实施局部治疗方法(如手术或放疗)前所做的全身化疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的手术、放疗等治疗。NACT的主要作用：①缩小肿瘤体积，提高手术切除率。②改善宫旁浸润，降低肿瘤分期，增加手术机会。③消灭亚临床病灶，降低复发率。④评估化疗敏感性。⑤减少术中播散和术后转移，降低癌细胞活力[12，13]。随后，NACT逐渐广泛用于乳腺癌、肺癌、肠癌、宫颈癌等实体肿瘤，在宫颈癌中的应用是从20世纪90年代起开始被临床医生重视[14]。NACT主要适用于Ⅰb2期及Ⅱa2期的巨块型宫颈癌，最明确的目的就是缩小肿瘤，增加手术切除率。同时，很多学者对NACT的安全性和有效性、对术后病理的影响、对预后的影响等各方面进行了研究，目前各种研究结果不尽相同。根据本研究结果我们分析认为，NACT可以有效缩小LACC的肿瘤直径，虽然达不到CR、PR，但是我们认为是有效的(因为CR、PR不是我们化疗的目的)。我们所观察的患者亦没有出现明显的肿瘤进展，因此NACT也是安全的。我们对患者手术情况、尿瘘发生率进行了对比分析，认为NACT不能降低手术难度反而增加尿瘘发生的可能。主要是因为我们的研究是回顾性分析，当时临床医师在决定患者是否要做NACT时主观因素占主导地位，使好做的直接做了手术，难做的先进行了化疗。对于困难手术者，5%的尿瘘发生率是可以接受的。同时，我们对患者的术后病理特征进行了对比，发现NACT对患者的淋巴结转移、阴道切缘阳性、肌层浸润深度无影响，其实这些并非坏事。因为我们对术后病理因素的分析主要是为了决定后续治疗的方式，如果NACT对这些病理因素产生了影响，势必会影响后续治疗决策，对患者来说是不利的。但是，NACT可以降低术后宫旁阳性率、降低脉管阳性率。这就提示了我们NACT可能对于减少宫旁浸润、预防淋巴脉管间隙转移有意义，是否可以向Ⅱb期宫颈癌推广，从而给这部分患者增加手术机会。但是，宫旁浸润作为宫颈癌的高危因素，势必会影响对术后补充治疗的判断。因此，对于接受过NACT的患者，我们是否应该放宽术后补充治疗的指征有待进一步研究。之后，我们对患者术后接受后续治疗的方式进行了分析，发现LACC患者术后接受进一步治疗的比例较高，特别是接受放疗的比例高，这与宫颈癌的治疗原则相符。但是我们发现，接受了NACT的患者，术后更多的接受了同步放化疗+全身化疗，这与我们肿瘤的治疗原则相悖。在肿瘤的治疗中，应尽量避免患者同时进行手术、放疗、化疗。这不但加重了患者的经济负担、延长了治疗时间、浪费了医疗资源，也增加了复发时的治疗困难。

综上所述，我们认为NACT用于LACC的前期治疗安全、近期疗效可靠，可以作为术前辅助治疗的一种方式。但是，它可能对术后的病理特征产生影响，这对于判断术后补充治疗是不利的，因此我们对于这些患者是否应该放宽术后治疗的指征有待进一步研究。其次，NACT使更多的患者重复遭受了手术、放疗、化疗，这在卫生经济学方面当然是不利的。但是，患者同时接受了这些治疗会不会降低复发率、提高生存率，是本课题组之后要观察随访的重点。

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[1] Mining L, Patrono MG, Romero N, et al. Different strategies of treatment for uterine cervical carcinoma stage Ⅰb2-Ⅱb[J]. World J Clin Oncol, 2014,5(2):86-92.

[2] 温灏,吴小华.宫颈癌新辅助化疗的利与弊[J].中国妇产科临床杂志,2016,17(5):388-390.

[3] 邢艳，吴玉梅.紫杉醇联合铂类新辅助化疗治疗局部晚期宫颈癌的临床研究[J].中国医药导报,2015,12(29):17-22.

[4] Park DC, Suh MJ, Yeo SG. Neoadjuvant paclitaxel and cisplatin in uterine cervical cancer: long-term results[J]. Int J Gynecol Cancer, 2009,19(5):943-947.

[5] Bogani G, Cromi A, Serati M, et al. A prospective casecontrol study on the impact of neoadjuvant chemotherapy on surgery related outcomes of laparoscopic radical hysterectomy[J]. Anticancer Res, 2014,34(10):5703-5708.

[6] Vizza E, Pellegrino A, Milani R, et al. Total laparoscopicradical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy in locally advanced stage Ⅰb2-ⅡB cervical cancer patients after neoadjuvant chemotherapy[J]. Eur J Surg Oncol, 2011,37(4):364-369.

[7] Leguevaque P, Motton S, Delannes M, et al. Completion surgery or not after concurrent chemoradiotherapy for locally advanced cervical cancer[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2011,155(2):188-192.

[8] Peng YH, Wang XX, Zhu JS, et al. Neo-adjuvant chemotherapy plus surgery versus surgery alone for cervical cancer: Meta-analysis of randomized controlled trials[J]. J Obstet Gynaecol Res, 2016,42(2):128-135.

[9] Rydzewska L, Tierney J, Vale CL, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus surgeryversus surgery for cervical cancer[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2010,12(1):CD007406.

[10] 庄晴晴,王常玉.新辅助化疗与单纯手术在局部晚期宫颈癌患者中的疗效对比分析[J]. 现代妇产科进展,2016,25(7)：487-490.

[11] Kim HS, Sardi JE, Katsumata N, et al. Efficacy of neoadjuvant chemotherapy in patients with FIGO stage ⅠB1to ⅡAcervical cancer: an international collaborative meta-analysis[J]. Eur J Surg Oncol, 2013,39(2):115-124.

[12] Lee DW, Lee KH, Lee JW, et al. Is neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery more effective than radiation therapy for stage ⅡBcervical cancer [J]. Int J Gynecol Cancer, 2013,23(7):1303-1310.

[13] Wen H, Wu X, Li Z, et al. A prospective randomized controlled study on multiple neoadjuvant treatments for patients with stage ⅠB2to ⅡAcervical cancer[J]. Int J Gynecol Cancer, 2012,22(2):296-302.

[14] Raspagliesi F, Ditto A, Selvaggi L, et al. A phase 2 multicenter study of irinotecan and cisplatinum as neoadjuvant treatment in patients with locally advanced cervical cancer[J]. Int J Gynecol Cancer, 2010,20(9):1569-1575.