乙型肝炎相关性孤立性大肝癌手术切除患者长期疗效及影响预后因素分析*

许建，张浩，俞小炯

肝细胞癌（HCC）是全球癌症发病率和死亡率较高的恶性肿瘤[1]。目前，肝癌的治疗仍以手术切除为主，然而术后患者长期生存率还不能令人满意。有研究发现，肿瘤直径是影响患者长期生存和复发的重要因素。肿瘤直径＞5 cm的大肝癌较肿瘤直径≤5 cm的肝癌患者预后更差[2，3]。然而，有学者发现，即使在大肝癌中也有一种特殊类型的癌，即孤立性大肝癌，其术后预后和总体生存率与小肝癌相似[4]，但是这种观点目前仍有争议。本研究回顾性分析了我院600例乙型肝炎病毒（HBV）感染相关的HCC患者的病历资料，旨在比较孤立性大肝癌与小肝癌患者的长期预后，并分析了影响孤立性大肝癌患者预后的高危因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2011年1月～2012年1月在我院符合纳入标准的600例HBV相关肝癌患者，诊断参考欧洲癌症治疗研究组织提出的诊疗指南[5]。纳入标准：1）有乙型肝炎病史；2）术前未进行过抗肿瘤治疗；3）行肝切除术治疗；4）术后病理学检查证实为HCC。排除标准：1）转移性肝癌；2）合并其他肿瘤；3）合并重大疾病。本研究已经过我院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 手术治疗 均行肝切除术治疗。肝切除指征有[6]：1）Child-Pugh评分为A级或B级；2）正常肝脏剩余体积≥30%；3）无肝外转移或门静脉癌栓。在肝切除时，采用Pringle法行肝门阻断，用电刀行肝脏表面止血，手术切缘至肿瘤边缘0.5 cm以上。肝大部分切除即切除超过3个肝段，术后均进行组织病理学检查。根据肿瘤直径，分为孤立性大肝癌组130例，肿瘤直径＞5 cm，肿瘤单发、膨胀性生长，包膜完整[4]；小肝癌组470例，肿瘤直径≤5 cm。病理学分级参考Edmondson-Steiner分级[7]。

1.3 检测与检查 术前均进行常规血常规、肝肾功能、血清HBV标记物、HBV DNA载量、血清甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原 19-9(CA 19-9)，影像学检查包括腹部B超、胸部平片、增强CT 和 MRI。

1.4 术后治疗 应用干扰素-α、核苷酸类似物（如恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦酯）。

1.5 随访 术后在门诊随访，在2年内为每3个月随访1次，2年以后为每6个月复查1次，随访截止时间为2017年6月。无瘤生存时间定义为手术至肿瘤复发的时间，总体生存时间定义为手术至患者死亡或最后一次随访的时间[8]。

1.6 统计学方法 应用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料采用%表示，组间比较采用卡方检验，等级资料的比较采用Mann-Whitney U检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Log-rank检验行生存分析，采用Logistic回归分析影响预后的因素，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征 两组资料见表1、表2和表3。

2.2 生存情况 所有患者术后均得到随访，随访时间为1.0～70.6个月，平均（60.8±3.4）个月。470例小肝癌患者生存时间为1.2～74.6个月，平均（55.0±4.8）个月，无瘤生存时间为1.1～71.0个月，平均（38.6±2.4）个月。1 a、3 a和5 a生存率为90.1%、71.5%和57.1%，无瘤生存率为71.8%、47.0%、36.8%；130例大肝癌患者生存时间为1.0～76.6个月，平均（50.0±3.6）个月，无瘤生存时间为 1.2～72.3 个月，平均（30.6±2.7）个月。1 a、3 a和5 a生存率为87.5%、58.4%和47.1%，无瘤生存率为66.8%、45.3%和32.8%。两组患者无瘤生存率比较无统计学差异（x2=0.669，P=0.102，图1A），但是小肝癌组总体生存率明显长于孤立性大肝癌组，差异有统计学意义（x2=12.175，P=0.001，图1B）。在孤立性大肝癌患者中，肿瘤直径在5～10 cm者95例，＞10 cm者35例，前者1 a、3 a和5 a总体生存率为92.6%、66.3%和52.1%，无瘤生存率为70.8%、45.9%和36.0%，与小肝癌组比较无统计学差异（x2=0.489，P=0.202；x2=1.257，P=0.098）；后者1 a、3 a和5 a总体生存率为77.5%、45.3%和30.1%，无瘤生存率为48.2%、38.7%和30.0%，显著短于小肝癌患者，差异有统计学意义（x2=15.271，P＜0.001；x2=8.124，P=0.013）。

表1 600例HCC患者临床特征（%，±s）

表1 600例HCC患者临床特征（%，±s）

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表2 600例HCC患者临床特征（±s）

表2 600例HCC患者临床特征（±s）

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表3 600例HCC患者病理学特征（%，±s）

表3 600例HCC患者病理学特征（%，±s）

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图1 两组生存率比较

2.3 影响孤立性大肝癌患者预后的因素分析 单因素分析结果显示，性别、HBV DNA载量（≥1×104U/mL）、肿瘤直径（＞10 cm）是影响患者5 a生存率的危险因素（P＜0.05）；HBV DNA 载量（≥1×104U/mL）和肿瘤直径（＞10 cm）是影响患者5 a无瘤生存率的高危因素（P＜0.05，表4）。多因素分析结果显示，HBV DNA载量和肿瘤直径是影响患者5 a生存率和无瘤生存率的独立危险因素（P＜0.05，表5）。

3 讨论

孤立性大肝癌是大肝癌的一种特殊类型。有研究发现孤立性大肝癌和小肝癌的总体生存率和无瘤生存率相似[4]。但还有研究称，孤立性大肝癌患者无瘤生存率与小肝癌类似，但是总体生存率较差[9]。与以往研究相一致的是[10，11]，本研究发现孤立性大肝癌患者临床和病理学特征与小肝癌类似，如患者年龄、肝功能、HBeAg、HBV DNA 载量、Edmondaon-Steiner分级等。本研究还发现，470例小肝癌患者生存时间为55.0±4.8个月，无瘤生存时间为38.6±2.4个月，1 a、3 a和5 a生存率为90.1%、71.5%和57.1%，无瘤生存率为71.8%、47.0%和36.8%，而130例大肝癌患者生存时间为50.0±3.6个月，无瘤生存时间为30.6±2.7个月，1 a、3 a和5 a生存率为87.5%、58.4%和47.1%，无瘤生存率为66.8%、45.3%和32.8%。两组患者无瘤生存率的比较无统计学差异。然而，进一步分层分析发现，在孤立性大肝癌肿瘤直径为5～10 cm的患者1 a、3 a和5 a生存率为92.6%、66.3%和52.1%，无瘤生存率为70.8%、45.9%和36.0%，与小肝癌类似。

表4 影响孤立性大肝癌患者预后的单因素分析

表5 影响患者5 a生存率的多因素分析

多因素分析结果显示，HBV DNA载量（≥1×104U/ml）和肿瘤直径（＞10 cm）是影响患者5 a生存率和无瘤生存率的独立危险因素。研究发现肝癌细胞HBV衔接蛋白的过表达增加了癌细胞侵袭能力和远处转移能力[12]，而感染HBV增强转化因子β/miRNA-34a/CCL22通路的表达，使癌细胞更容易侵犯血管[13]。有人分析了163例孤立性大肝癌患者发现，孤立性大肝癌患者总体生存率和无瘤生存率与HBV DNA载量、肿瘤直径和微血管侵犯有关[14]。本研究按照肿瘤直径将大肝癌患者分为5～10 cm和大于10 cm两个亚组，结果肿瘤直径为5～10 cm的患者1 a、3 a和5 a生存率为92.6%、66.3%和52.1%，无瘤生存率为70.8%、45.9%和36.0%，与小于5 cm的肝癌患者类似，而肿瘤直径＞10 cm的患者1 a、3 a和5 a总体生存率为77.5%、45.3%和30.1%，无瘤生存率为48.2%、38.7%和30.0%，显著短于肿瘤直径小于10 cm的肝癌患者。不同肿瘤直径影响患者预后的原因可能与肿瘤的侵袭能力、远处转移相关的基因 （如 RhoC、WAVE2、HMGAl、HBx、HIF-1a/FOXO3、Cyr61、CTGF）表达水平不同有关[15-17]。肿瘤直径＞10 cm的患者预后较差可能是因为巨大肝癌微血管侵犯程度更高，导致肝癌细胞的侵袭能力也增强。本研究严格按照肝癌手术切除标准选择研究对象，可以发现患者的远期生存率较高。因此，合理选择手术对象对患者远期生存至关重要[18]。对于无手术切除指征的患者，则应尽可能选择消融术、动脉栓塞术和放化疗等治疗[19，20]。

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