特发性门静脉高压症预后及其影响因素*

杨凯奇，陈世耀

特发性门静脉高压（idiopathicportal hyperten-sion，IPH）是一种临床罕见的疾病，其特点为长期肝内窦前性门静脉压力增高，不伴肝硬化或者其他肝脏疾病。肝组织病理学表现为广泛的非特异性改变。IPH的病因不明，可能包括免疫因素、反复感染、毒物或药物、高凝状态和遗传因素等。通常，IPH患者伴有门静脉高压症（portal hypertension，PH）的症状和体征，如脾肿大、血小板减少症和静脉曲张出血（variceal bleeding，VB）[1]。此外，IPH可能会伴有其他并发症，包括腹水、肝性脑病（HE）、门静脉血栓形成（portal vein thrombosis，PVT），甚至肝衰竭[2]。 IPH曾经被认为是一个相对良性的疾病，5 a生存率几乎为100%[1]。但关于预后的研究结果报告差异却较大，部分研究显示一些IPH患者远期预后不良[2-4]。

1 IPH的自然病程和远期预后

在IPH患者的自然病程中，肝脏逐渐出现萎缩，但多数情况下这一过程可以保持相对稳定，不出现进展，患者的肝储备功能维持良好。研究显示IPH患者的生存曲线介于相应年龄的健康人和肝硬化患者之间[5]。Sarin SK et al发现在成功消除静脉曲张后，IHP患者2 a和5 a生存率接近100%[6]。近年，关于IPH患者远期结局的研究之间出现了分歧（表1）[2，3，7，8]。研究显示一些 IPH 患者远期结局很差，出现严重的肝功能失代偿，需要肝移植，甚至出现多器官功能衰竭死亡[2-4]。Schouten报道了对62例患者的随访结果，1 a、5 a和10 a生存率分别为100%、78%和56%，与其他研究相比患者的病死率明显升高[8]。但是，其中只有13%患者死于肝脏相关的疾病。

总体上，IPH患者的预后好于肝硬化患者，特别是孤立发生的IPH。在长期观察中，疾病进展缓慢，患者病死率和静脉曲张出血发生率可以被有效控制。但各研究纳入的研究对象基线特征不同，对患者的干预措施不同，最后观察到的临床结局也就可能出现差异。

2 影响IPH患者预后的因素

2.1 腹水对IPH预后的影响 比较上述几个研究中患者的临床特征发现，总体病死率更高的研究纳入了更多有腹水和严重伴随疾病的患者。Siramolpiwat的研究也证明了腹水和严重的伴随疾病，如免疫性疾病或恶性肿瘤，是不良预后的危险因素[7]，因此他认为IPH患者出现腹水意味着疾病进展到了肝窦区，从而导致了严重的并发症和肝功能失代偿。Schouten也发现腹水是影响总体生存率的独立预测指标[8]。

Maruyama et al对166例肝硬化患者（60例腹水，病毒性/酒精性/非酒精性/原发性胆汁性肝硬化/自身免疫性肝炎/其他病因分别为58/37/10/18/9/34）及14例IPH患者（7例腹水）进行的观察分析，虽然随着时间的推移，IPH和肝硬化之间腹水的发生率和变化是相似的，但是基线时腹水仅与肝硬化患者的病死率升高有关，而并不增加IPH患者的病死率[9]。肝硬化与IPH患者总体生存率（1 a为87.7%，3 a为75.2%，5 a为63.6%；1 a为100%，3 a和5 a均为92.9%，P=0.21）相比无显著性差异。然而，当基线出现腹水时，肝硬化患者的生存率（1 a为69.1%，3 a为43%，5 a为34.4%）明显低于IPH患者（1 a，3 a和 5 a均为 100%，P=0.04）。腹水对IPH患者的生存影响较小，其原因可能是两者之间的肝功能存在潜在性差异。窦性门静脉高压症和窦前性门静脉高压症的病理生理学差异也可能导致患者预后不同。此外，腹水的发生与静脉曲张出血和门静脉血栓形成有关[3，7，9]。我们认为，Maruyama的研究缺陷在于其本质是一个回顾性研究，且IPH患者的例数较少，可能存在一些统计学偏倚。目前，西方国家和日本对腹水的治疗方法不尽相同。因此，腹水对IPH患者预后的影响有待进一步研究。

表1 报道的IPH临床事件和长期预后情况

2.2 PVT对IPH预后的影响 虽然根据定义，IPH诊断时要排除PVT，但随着疾病的进展PVT发生率很高，在10%～34%之间[7，8]。与肝硬化患者0.6%～26%的PVT发生率相比，IPH患者的PVT发生率更高[10]。Hillaire et al观察了IPH患者出现PVT后的结局，发现4例出现PVT的患者中有3例死亡[3]。另一项研究显示，无PVT的IPH患者在成功控制静脉曲张后，长期处于临床症状稳定且肝功能良好的状态，而发生PVT患者则表现为肝功能恶化，难治性腹水和脾功能亢进症。两组之间相反的临床表现可能是由肝血流量减少和门静脉高压加重引起的[11]。由于近年来胃食管静脉曲张出血的管理较为成熟，PVT可能是决定临床结局的另一个重要因素。

目前的研究认为，伴有HIV感染的IPH患者更易出现PVT（21% 对 6%，P＜0.01）[12]，可能是HIV患者使用高活性抗逆转录病毒药物导致的。静脉曲张出血也是PVT的高危因素，即门静脉高压程度越严重越易出现PVT[7]。此外，各种引起高凝状态的疾病均可以被认为与PVT的发展密切相关[13，14]。然而，抗磷脂综合征作为一种血栓性疾病，在西方国家的IPH患者中可以诱发PVT，但在日本的患者中并未观察到这一现象[11，15]。

由于缺乏前瞻性资料,目前对出现PVT的IPH患者是否应该应用抗凝治疗仍存在争议。与肝硬化的情况类似，虽然PVT是否会使肝功能进一步恶化尚不明确，但门静脉血栓可进展至脾静脉或肠系膜静脉，从而导致患者失去未来肝移植的机会，或使抗凝治疗后血栓再通的可能性降低。最近的一个回顾性研究描述了15例进行抗凝治疗的发生PVT的IPH患者[7]，随访结束时，54%患者达到一定程度的再通，且出现完全再通的患者均为部分性血栓。因此，对于已经出现PVT的患者需要尽早评估并应用抗凝治疗。但目前存在的问题是需要明确：1）可以从抗凝治疗中受益的患者亚组；2）最佳的抗凝方法（低分子量肝素、维生素K拮抗剂还是新型口服抗凝剂）；3）抗凝治疗的最佳时间。同时，对于部分高凝状态的IPH患者，抗凝治疗是否可以预防疾病进展或改善预后仍存在争议。

2.3 静脉曲张出血及其干预措施对IPH预后影响 在确诊时未出现静脉曲张出血的IPH患者，首次内镜检查发现约75%存在不同程度的静脉曲张[6，7]。Siramolpiwat的研究发现，IPH患者1年内静脉曲张发生和发展的概率分别是10%和13%，与肝硬化患者类似（6%h 和 13%）[7]。

过去的一些病例分析显示静脉曲张出血是IPH患者的主要死亡原因。但近年来对PH严重并发症的处理更加成熟，与出血相关的死亡也显著减少[7，8]。由于缺乏对IPH静脉曲张出血管理方法的随机对照试验，目前也将肝硬化患者的防治指南用于IPH患者静脉曲张出血的预防和治疗。根据Siramolpiwat的研究，可以认为此法是安全有效的[8]。有大静脉曲张并接受一级预防（β受体阻断剂，NSBBS）的患者，1年内发生首次出血的概率为9%，与肝硬化患者相当（14%）。既往出现静脉曲张出血并接受二级预防（EVL+NSBBS）的患者，1年内再出血率为22%，与肝硬化Child A级患者相近（14%～23%）。

虽然NSBBS用作一级预防安全有效，但内镜下套扎（EVL）的疗效尚不明确。内镜下局部注射硬化剂（EST）和EVL在80%～90%食管静脉曲张出血患者中是有效的，但EST目前不被推荐用于二级预防。有1例病例报道发现，内镜下组织胶注射治疗胃静脉曲张出血引起了患者多器官异位栓塞。Dhiman RK发现151例IPH患者中有24例（15.9%）出现自然分流，因此此类患者的组织胶注射治疗需要谨慎。

TIPS可用作内镜止血无效时的紧急治疗，也可用于反复的静脉曲张出血和难治性腹水。Bissonnette J的研究发现，对反复静脉曲张出血（n=25）和难治性腹水（n=16）的IPH患者行TIPS（随访时间为27±28个月），静脉曲张再出血率为28%（3例与支架内早期血栓形成有关），总体病死率为27%（7%死于再出血）。死亡的患者中有一半与肝病或TIPS相关，而另一半与肝外疾病有关，与此前对IPH自然史的研究是一致的。而对于TIPS术后的肝硬化患者，肝病是其主要的死亡原因。血清肌酐升高（＞100 μmol/L）、腹水以及术时严重合并症均为IPH患者TIPS术后死亡的原因。TIPS是治疗IPH患者PH相关并发症的很好的选择，但需要考虑肾功能状态，以及是否存在严重的肝外合并症。外科分流术后，患者食管静脉曲张、脾脏大小和脾脏压力均有所缓解，但是轻微型肝性脑病（MHE）、肾小球肾炎、肺动静脉瘘和腹水的风险明显增高。

3 肝移植

虽然通常IPH患者肝功能保存良好，PH相关并发症可以成功控制，但仍有一些患者可能需要肝移植。肝移植的指征包括难以控制的PH并发症、进行性肝衰竭、慢性肝性脑病和肝肺综合征[4]。Karsinskas et al报道了一小部分进行肝移植治疗的IPH患者。基于目前有限的数据，患者移植后结局良好，且疾病倾向于不复发。但在肝移植前，只有2例患者接受了移植前门体分流术。在这些患者，肝硬化误诊率高可能导致过早的肝移植。为了避免不必要的肝移植，早期区分肝硬化和IPH是非常重要的。

4 总结

随着对IPH研究的深入，IPH患者整体预后好于肝硬化患者，但并发症及严重的伴随疾病导致IPH患者预后不良。静脉曲张出血、PVT和腹水等严重并发症可能是影响IPH预后的危险因素。关于IPH自然病史、并发症和预后的研究仍然较少。各治疗方法的有效性未经过系统性评估。鉴于IPH患者的预后与并发症发生相关，我们需要对IPH患者进行分类，以便于了解其病情发展的规律，并及时对预后较差的患者进行有效的干预。

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