英夫利昔单抗联合组胺受体拮抗剂治疗老年类风湿关节炎疗效观察

蒋文捷（西南医科大学附属医院老年科，四川泸州646000）

类风湿关节炎（RA）是一种以关节滑膜慢性炎症浸润为主要特征的全身自身免疫性疾病[1]。RA不仅可累及全身手、足、腕等小关节，造成疼痛和行动受限，严重影响患者生活质量[2]；同时，RA还可能增加老年患者骨质疏松及股骨头坏死等重大疾病的风险[3⁃4]。流行病学研究表明，年龄大于65岁是发生老年RA的易感人群，且发病率呈逐渐增高趋势[5⁃6]。肿瘤坏死因子⁃α（TNF⁃α）是体内一种重要的炎症介质，也是导致RA患者关节滑膜组织坏死和病情进行性加重的重要因素，因此，通过使用单克隆抗体降低体内TNF⁃α水平成为近年来治疗

RA的有效方法之一[7]。然而单克隆抗体自身具有免疫原性，常引起急性超敏反应等不良反应。本研究对老年RA患者使用英夫利昔单抗联合组胺受体拮抗剂治疗，不仅可提高疗效，同时还有助于降低不良反应发生率，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 一般资料 选取2012年7月至2015年6月本院风湿免疫科收治的老年RA患者60例，其中男28例，女32例。采用患者病历编号随机分为对照组（27例）和观察组（33例）。两组患者性别、年龄分、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 纳入标准 （1）临床表现和实验室诊断指标均符合《美国风湿病学会联合欧洲抗风湿病联盟RA诊断标准（2010 年版）》[8]；（2）年龄大于 60 岁；（3）患者或家属自愿参与本研究，并签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 （1）合并急、慢性传染性疾病，恶性肿瘤等全身性重大疾病；（2）高过敏体质或对本研究所使用药物过敏；（3）患者或家属未签署本研究知情同意书或不符合纳入标准的其他情况。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者在研究前1周均停用所有RA治疗药物，对照组接受英夫利昔单抗（西安向森制药有限公司，批号：108973）治疗，0.4 mg/kg，每 2周 1次静脉滴注，每次滴注时间大于3 h；观察组在接受同等剂量英夫利昔单抗治疗同时口服盐酸西替利嗪片（成都恒瑞制药有限公司，批号：101409）治疗，25 mg/d。治疗期间两组患者根据疼痛严重程度适当给予非甾体类镇痛药物，治疗12周。

1.2.2 观察指标

1.2.2.1 疗效评分 采用关节压痛个数、关节肿胀个数及疾病活动评分（DAS28）评价疗效。DAS28是评价患者疾病活动程度的常用指标，评分小于2.6分表示临床缓解，评分小于3.2分表示轻度活动，评分大于5.1分表示重度活动。

1.2.2.2 实验室检查指标 实验室检查指标包括外周血类风湿因子（RF）水平和炎性细胞因子[白细胞介素⁃6（IL⁃6）、IL⁃10]及 C 反应蛋白（CRP）水平。治疗前及治疗结束后1 d采集两组患者空腹静脉血10 mL，待凝固后离心取上清液，储存于−80 ˚C 冰箱中，IL⁃6、IL⁃10、CRP使用酶联免疫吸附试验法测定，RF使用透射比浊法测定。试剂盒均购自BD公司。

1.2.2.3 不良反应 治疗过程中随时记录两组患者不良反应发生情况，并进行比较。

1.3 统计学处理 应用SPSS21.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者疗效比较 两组患者治疗后关节肿胀、压痛数量、DAS28均明显改善，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者治疗后关节肿胀、压痛数量与对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；DAS28明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组患者外周血RF、炎性细胞因子、CRP水平比较 两组患者治疗后外周血RF、IL⁃6、CRP水平均明显降低，IL⁃10水平均明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者治疗后外周血IL⁃6、CRP水平均明显低于对照组，IL⁃10水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者外周血RF水平治疗后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 两组患者疗效比较（±s）

表1 两组患者疗效比较（±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

n 关节肿胀数（个） 关节压痛数（个）DAS28（分）组别对照组治疗前治疗后观察组治疗前治疗后27 17.40±6.57 6.07±1.73a 15.29±6.07 4.57±3.29a 6.10±2.03 4.10±2.62a 33 14.81±7.11 5.11±2.58a 13.07±6.59 4.86±3.02a 6.80±3.53 2.86±1.54ab

表2 两组患者外周血RF、炎性细胞因子、CRP水平比较（±s）

表2 两组患者外周血RF、炎性细胞因子、CRP水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别对照组治疗前治疗后观察组治疗前治疗后n RF（U/mL）IL⁃6（pg/mL）IL⁃10（pg/mL）CRP（µg/mL）27 41.37±7.92 10.43±3.13a 46.62±11.11 12.8±3.23a 7.89±5.30 11.08±3.09a 39.92±5.68 16.32±7.51a 33 41.76±6.93 12.43±6.77ab 40.13±5.52 11.24±5.48a 58.05±8.39 8.53±1.50ab 6.37±5.76 24.69±2.73ab

2.3 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者均可见轻度不良反应，包括气短、皮疹、发热、皮肤瘙痒和轻度血压升高，但未见严重不良反应。观察组患者不良反应发生率[3.03%（1/33）]明显低于对照组[25.93%（7/27）]，差异有统计学意义（χ2=4.57，P＜0.05）。

3 讨 论

随着人口老龄化程度的加快，国内老年RA患者呈逐渐增多趋势。老年RA患者与非老年RA患者在临床表现及严重程度方面比较，均存在一定差异。首先，老年RA患者通常伴其他组织和器官慢性炎症，CRP、促炎性细胞因子水平升高等[9]。另外，老年RA患者多合并其他疾病，如间质性肺病或干燥综合征等，虽然可使用激素或非甾体类抗炎药物缓解疼痛及控制炎症，但其作用有限，长期使用或使用不当易导致不良反应[10]。有研究表明，组胺及其受体在多种免疫相关疾病的发生和发展过程中扮演着重要角色[11]。如RA大鼠模型中血清组胺、5⁃羟色胺水平升高，通过激光照射及针灸等方法对穴位进行刺激，可有效降低血清TNF⁃α水平及关节肿胀等症状[12]。

本研究结果显示，英夫利昔单抗可通过与外周血TNF⁃α特异性结合，阻止TNF⁃α与细胞膜受体结合，从而抑制细胞凋亡和TNF相关炎性细胞因子的释放，有效缓解了患者关节肿胀、疼痛等临床表现及DAS28，同时，降低了患者外周血IL⁃6、CRP水平，与已有的文献报道结果一致[13⁃14]。同时，本研究结果显示，组胺受体拮抗剂可增强英夫利昔单抗的治疗作用，接受英夫利昔单抗、组胺受体拮抗剂联合治疗的观察组患者血清IL⁃6、CRP水平较对照组明显降低，而IL⁃10水平明显升高。而观察组患者治疗后外周血RF水平与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），推测组胺受体拮抗剂可能并不直接影响患者免疫功能，而是通过干扰组胺介导的GPCR信号通路，促进抗炎性细胞因子的转录和表达，并促进组织细胞修复，起到缓解RA的作用。

本研究结果显示，使用抗组胺药物可有效降低英夫利昔单抗引起的不良反应，分析该现象产生的原因，作者认为，主要与抗体药物引起的过敏反应有关。由于抗体药物为高分子蛋白，具有免疫原性。虽然通过人源化改造及去除Fc段等方法降低了引起不良反应的风险，但其在治疗过程中仍有相对较高的不良反应发生率[7]。而不良反应主要以组胺释放介导的Ⅰ型超敏反应最为常见，使用抗组胺药物可促进组胺代谢，并抑制其与细胞表面受体结合，抑制过敏反应的发生。

由于本研究病例数及研究周期的局限，英夫利昔单抗与组胺受体拮抗剂联合治疗对老年RA患者的长期疗效尚需进一步观察；另外，组胺受体在RA发生和发展中的作用尚不明确，因此，组胺受体拮抗剂的治疗作用及具体作用机制也是今后进一步研究的方向之一。

综上所述，使用英夫利昔单抗与组胺受体拮抗剂联合治疗可有效改善老年RA患者关节疼痛、肿胀等症状，降低DAS28，改善外周血促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子平衡，降低不良反应发生率。

参考文献

[1]SINGH JA，SAAG KG，BRIDGES SL JR，et al.2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheumatol，2016，68（1）：1⁃26.

[2]陈铭扬，梁维，吕昭萍，等.类风湿关节炎患者生命质量/患者报告结局影响因素分析：QLICD⁃RA的应用[J].中华疾病控制杂志，2016，20（4）：383⁃386.

[3]孙笛，赵李奔，刘春晖，等.股骨头坏死危险因素流行病学分析[J].中华肿瘤防治杂志，2016，23（s1）：10⁃11.

[4]徐慧敏，黄传兵，杨秀飞，等.类风湿关节炎相关骨质疏松研究评析[J].中国骨质疏松杂志，2016，22（12）：1606⁃1612.

[5]闫慧明，王永福.不同年龄类风湿关节炎患者临床特征分析[J].中国全科医学，2012，15（20）：2259⁃2261.

[6]OGDIE A，YU Y，HAYNES K，et al.Risk of major cardiovascular events in patients with psoriatic arthritis，psoriasis and rheumatoid ar⁃thritis：a population⁃based cohort study[J].Ann Rheum Dis，2015，74（2）：326⁃332.

[7]贺桂泉，朱铁梁，邢国胜.肿瘤坏死因子拮抗剂英夫利昔单抗临床应用研究进展[J].天津药学，2016，28（1）：36⁃42.

[8]吕芳，李兴福.2010年美国风湿病学会联合欧洲抗风湿病联盟的类风湿关节炎分类标准解读[J].诊断学理论与实践，2010，9（4）：307⁃310.

[9]杨润薇，姜津霞.老年类风湿关节炎临床特点分析[J].浙江临床医学，2016，18（1）：118⁃119.

[10]李芬，吴轰，高洁生，等.老年发病的类风湿关节炎患者的临床特征和治疗现状分析[J].中国老年学杂志，2005，25（1）：34⁃36.

[11]周南.细胞表面受体在类风湿关节炎的研究进展[J].医药前沿，2017，7（19）：9⁃10.

[12]李晶晶，眭明红，林诗雨，等.利用微透析技术测定火针对类风湿性关节炎大鼠病变组织中5羟色胺、组胺和前列腺素E2的影响[J].暨南大学学报（自然科学与医学版），2017，38（4）：314⁃321.

[13]BURMESTER GR，DUREZ P，SHESTAKOVA G，et al.Association of HLA⁃DRB1 alleles with clinical responses to the anti⁃interleukin⁃17A monoclonal antibody secukinumab in active rheumatoid arthritis[J].Rheumatology（Oxford），2016，55（1）：49⁃55.

[14]GENOVESE MC，GREENWALD M，CHO CS，et al.A phase II random⁃ized study of subcutaneous ixekizumab，an anti⁃interleukin⁃17 monoclo⁃nal antibody，in rheumatoid arthritis patients who were naive to biologic agents or had an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitors[J].Arthritis Rheumatol，2014，66（7）：1693⁃1704.