阿帕替尼联合二线化疗方案在晚期甲胎蛋白阳性胃癌中的临床疗效观察

匡菁 杨家梅

郑州大学第二附属医院肿瘤科（郑州 450000）

全球胃癌发病率占恶性肿瘤第5位，总病死率居肿瘤死因的第3位，在我国，发病率及病死率均高居恶性肿瘤第3位［1］。我国胃癌发病率占全球42%。近年来，AFP阳性胃癌因其恶性程度高、预后差、易发生肝转移而被人们所关注［2⁃4］。BOURREILLE 等［5］1970年首次指出AFP阳性胃癌可能具有不同于一般胃癌的临床意义，随后关于AFP阳性胃癌的报道及研究逐渐增多。然而目前对于此种类型胃癌仍缺乏充分认识，对于胃癌的治疗，未将此单独类型进行研究，其化疗方案与AFP阳性胃癌无明显差异［6］。胃癌的化疗获益已达到一定极限，靶向治疗的开发尤为重要［7⁃8］，阿帕替尼作为新一代靶向药物，在抗肿瘤血管方面作用显著，从而在各种晚期肿瘤中的应用及研究越来越多。本研究旨在对比阿帕替尼联合胃癌二线化疗方案在AFP阳性及阴性胃癌中的临床疗效的差异，从而为AFP阳性胃癌临床化疗方案的选择提供一定的指导性。

1 资料与方法

1.1 一般资料搜集郑州大学第二附属医院2015年1月至2017年6月收治晚期胃癌患者78例。纳入标准：（1）经组织病理学明确诊断为胃癌，经影像学等辅助检查确定为晚期胃癌患者（根据AJCC第7版TNM分期）；（2）接受过一线化疗方案后病情评价为进展的患者；（3）初诊时检测血清AFP水平（AFP水平阳性标准：血清学测AFP≥10 ng/mL）;（4）排除原发性肝癌、各种类型肝脏炎性疾病及肝硬化等其他可能产生AFP的疾病；（5）肿瘤原发病灶和转移灶均可测量，KPS评分≥70分，患者骨髓功能、心脏功能、肝、肾功能基本处于正常范围。经郑大二附院伦理委员会审查，患者及家属签署知情同意书。入组患者共78例，其中，AFP阳性（AFPGC）组16例，AFP阴性（NAFPGC）组62例。

1.2 用药剂量及方法治疗方案：阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司国药准字H20140103）每天500 mg持续口服，多西他赛（江苏天禾制药有限公司国药准字H20103540）75～100 mg/m2静脉滴注d1，21 d为1个周期，或伊立替康（江苏恒瑞医药股份有限公司国药准字H20040711）250～350 mg/m2静脉滴注d1，21 d为1个周期；所有患者静脉滴注化疗药物期间，常规进行止吐治疗，根据患者的肝功能及消化道反应情况进行保肝及保护胃黏膜等治疗，化疗前、后均复查血常规及肝肾功能。每化疗2个周期行全面复查。如综合评价病情为化疗有效或病情稳定，最多进行4周期化疗，若治疗有效之后可口服阿帕替尼维持治疗。

1.3 疗效评价标准

1.3.1 近期疗效按照实体瘤疗效评价标准（RE⁃CIST 1.1）分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），有效率（ORR）=CR+PR，比例为临床控制率（DCR）=CR+PR+SD。

1.3.2 远期疗效总生存期（OS）指从诊治开始至患者死亡，或者至末次随访时间，末次随访日期为2017年10月。

1.3.3 不良反应依据患者消化道反应的不同程度、其血常规、肝功能、肾功能、监测的血压等结果，根据世界卫生组织抗癌药物常见毒副反应的判定标准来评定治疗过程中的不良反应，分为0～Ⅳ度。1.4 统计学方法所有数据采用SPSS 21.0软件进行数据分析，用Kaplan⁃Meier生存曲线（KM生存曲线）比较组间无进展生存期和总生存期的差异；定性资料使用χ2检验。所有检验方法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料综合分析研究对象的基本资料中多种因素，其他肿瘤标志物、年龄、性别、二线用药方案、肿瘤分期，两组间比较差异无统计学意义，具有可比性。见表1。

表1 一般资料Tab.1 Basic clinicl data of patients with advanced gastric cancer 例

2.2 近期疗效AFP阳性组化疗有效率（ORR）、临床控制率（DCR）较AFP阴性组高，AFP阳性组2、4周期DCR分别为85.7%、81.8%，AFP阴性组2、4周期DCR分别为54.5%、45.7%，两组2、4周期差异均有统计学意义（P值分别为0.044、0.037）。见表2。

表2 近期临床疗效Tab.2 Short⁃term clinicl effect 例

2.3 远期疗效AFP阳性组平均生存率为5.5个月，AFP阴性组为6.0个月，两组间差异无统计学意义（P=0.747）。生存曲线见图1。

图1 生存曲线Fig.1 Survival curve

2.4 不良反应研究对象主要出现的不良反应为骨髓抑制、消化道反应（包括恶心呕吐、便秘、腹泻），其中骨髓抑制AFP阳性组、AFP阴性组各占68.7%（11例）、64.5%（40例），分别2例、8例发生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，给予调整化疗药物剂量后化疗耐受性良好。消化道反应AFP阳性组、AFP阴性组各占75%、77.4%，均为Ⅰ～Ⅱ度消化道反应，治疗后可好转；无不良反应导致死亡病例，2例因严重不良反应要求终止治疗，观察到血压升高患者1例，AFP阳性组与阴性组化疗不良反应比较，差异无统计学意义（两组骨髓抑制P=0.757，消化道反应P=0.838）。

3 讨论

甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）是一种胚胎特异的甲种球蛋白，常产自于胎儿的卵黄囊或肝脏，在原发性肝癌的诊断以及预后中有着重要作用［9］。现大量研究表明AFP在其他恶性肿瘤，尤其是胃癌中有着特殊意义，AFP阳性者有不同的临床行为，常出现淋巴结转移、脉管浸润、肝脏转移，临床预后明显差［10］。胃癌患者中AFP的产生可能与多种因素相关：（1）胃癌肝脏转移灶刺激周围肝细胞增生；（2）由于胃与肝同源于原始前肠，部分胃癌细胞分化发生错误，导致向原始细胞结构分化，从而产生AFP能力恢复。研究［11］表明血清AFP升高的胃癌与其病理组织的AFP免疫组织化学染色阳性率具有高度的一致性，故临床上认为排除原发性肝癌、原始细胞肿瘤等研究明确并常见的可能引起AFP升高的病因，胃癌患者血清AFP升高（常规意义上≥10 ng/L）即可称为AFP阳性胃癌，但血清AFP水平不能作为该病诊断指标，而是在判定肿瘤的复发、了解病情的预后等方面提供一定的提示作用。AFP作为一种蛋白，在肿瘤活动中具有多效性，包括参与促进肿瘤细胞的生长、调控肿瘤的转移等肿瘤发生发展的重要环节［12］。LEW等［13］发现，血清AFP阳性患者易发生肝转移，且5年生存率差，中位生存时间短，多因素生存分析提示血清AFP水平是影响生存期的独立危险因素。

弥海宁等［14］研究发现，在AFPGC组织中血管内皮细胞生长因子（VEGF）的表达率高达90.5%（19/21），在 NAFPGC组织中仅为 67.2%（162/241），两组之间差异有统计学意义，并显示VEGF与AFP的表达具有高度明显的相关性。在建立的裸鼠AFPGC移植瘤模型中，给予AFP抗体后，AF⁃PGC组肿瘤生长明显受到抑制，且AFP和VEGF水平明显下降，表明AFP本身可能上调微血管密度和 VEGF 的表达［15⁃16］。因此，通过抑制VEGF信号转导通路从而抑制肿瘤内部血管生成及加速血管退化坏死可能对肿瘤细胞，尤其是血管丰富的肿瘤细胞意义重大。

VEGF是目前已知作用最强、专属性最高的促血管内皮细胞增殖和促血管生成因子，主要通过诱导血管生成，从而影响肿瘤的增殖和转移［17］。MAEDAK等［18］研究胃癌组织中VEGF相关蛋白等的表达，发现VEGF与胃癌浸润程度、淋巴转移及远处转移关系密切，认为该指标明显影响胃癌的转移和预后。KAMEI等［15］的研究同样发现，AFPGC易发生转移，可能与AFPGC组织中VEGF，特别是VEGF⁃C高表达有关，并且这种高表达与AFP水平呈正相关。研究显示，AFPGC的VEGF明显高表达，表明VEGF相关靶点药物治疗AFPGC可能较无该因素影响的例如AFP阴性胃癌获益更大。阿帕替尼是作用于细胞内VEGFR⁃2而发挥作用的，且与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比，阿帕替尼对VEGFR⁃2具有更强的选择性［19］。因此阿帕替尼可能在AFP阳性胃癌的治疗中具有更加明显的效果。

晚期胃癌的化疗疗效已达到极限，为了增加胃癌患者生存期，寻找新的治疗方法尤为重要，胃癌特异性靶向治疗的研究较前取得了重要成就，但仍步履维艰，仍需继续探索。本研究通过将新型靶向药物与传统化疗方案联合，应用于一线治疗失败的胃癌患者，了解靶向治疗联合化疗在AFP阳性组及阴性组胃癌中疗效及毒副作用的差异。本研究结果提示，排除其他可能影响化疗疗效、化疗毒副作用、研究对象的有效率、生存率的因素，就近期疗效来讲，AFP阳性组化疗有效率（ORR）、临床控制率（DCR）较AFP阴性组高，AFP阳性组2、4周期DCR分别为85.7%、81.8%，AFP阴性组2、4周期DCR分别为54.5%、45.7%，两者差异均有统计学意义（P＜0.05），可见靶向药物联合化疗方案在近期缓解患者病情方面有一定的效果，但是远期疗效似乎并未有明显差异，AFP阳性组OS为5.5个月，AFP阴性OS为6.0个月，差异无统计学意义（P=0.747）。两组化疗所致的不良反应，差异无统计学意义。

综上所述，针对EGFR的靶向药物在AFP阳性胃癌中可能得到短期受益，但是在总生存率方面并无明显优势，其临床价值仍需进一步探讨，另外本研究样本量较少，仍需大规模临床研究数据证实或更正。

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