不同焦斑与能量冲击波碎石机治疗肾结石的疗效及对早期肾功能影响的随机对照研究

章璟 徐冀东 杨佳伟 胡传义 张鹤 刘爽 王国增 姜宁

上海市浦东新区公利医院泌尿外科（上海 200135）

体外冲击波碎石术（extracorporeal shock wave lithotripsy，SWL）自上世纪80年代初问世以来，被视为尿路结石治疗的革命。近年来有学者提出提高能量（30 MPa以上）来增加效果，增大焦斑（10 mm以上）来降低损伤［1］。但其与传统的窄焦斑低能量碎石机相比，临床应用的安全性与有效性还存在争论。尿嗜中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）是最新研究的反映肾功能早期损伤的一个敏感性、特异度高的指标［2］。本研究采用随机对照研究，比较上述两种碎石机的有效性及安全性，同时评价NGAL在检测SWL引起早期肾损伤方面的应用价值。

1 资料与方法

1.1 病例选择与分组2015年10月至2016年12月，我们收集接受SWL的肾结石患者入组，样本量120例。入选标准：初次碎石，结石单发，最大径7～15 mm；排除标准：肾下盏结石、孤立肾、肾功能不全或有其他脏器严重功能障碍患者。入组患者，经CTU或IVP确诊，并排除泌尿道梗阻、感染、心肺肝肾功能不全等SWL禁忌证。CT或腹部平片测量结石最大径。入选后签署知情同意书并按随机数字表法分为A、B两组。A组使用宽焦斑高能量的Siemens MODUALRIS Variostar（焦斑横向直径12.5 mm，冲击波有效能量12～113 mJ）电磁碎石机。B组使用窄焦斑低能量的Dornier Compact S（焦斑6.4 mm，能量2.5～70 mJ）电磁碎石机。

1.2 碎石操作方法碎石前30 min使用止痛药（吗啡10 mg）肌肉注射。采用仰卧位，X线定位。冲击频率60次/min，台阶式递增能量至500次达到治疗能级，而后维持，直至2 500次左右。术后2周复查，若有残余结石＞5 mm，则复震。收集排出的碎石，用红外光谱法（德国BRUKER SENSOR 27型）分析结石成分。术后4周复查，腹部平片结石影像与术前比较有显著变化则认为结石粉碎，复查B超结石＜4 mm则认为结石排净。

1.3 NGAL、α1⁃MG检测方法收集患者术前最后一次、碎石后2、6、12、24、48 h、1、2周的尿液。将标本分成二份，分别用于NGAL（ELISA试剂盒，上海恒远生物公司）及α1⁃MG检测（免疫比浊法，日本奥林巴斯全自动生化分析仪）。

1.4 统计学方法采用SPSS 18.0统计软件，计量资料以均数±标准差的形式表示。分别用重复测量资料的方差分析或t检验和卡方检验进行计量和计数资料的统计分析，组内各时点两两比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况比较两组各60例。A组男38例，女22例，平均年龄42岁（20～65岁），结石长径平均10.2 mm。B组男40例，女20例，平均年龄45岁（22～69岁），长径平均9.7 mm。两组性别、年龄、结石位置及大小比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 碎石效果比较两组冲击波次数（2 300vs.2 260，P=0.187）、结石粉碎率（95%vs.91.7%，P=0.464）、复震率（11.7%vs.16.7%，P=0.432）及1个月排净率（75%vs.80%，P=0.512）差异均无显著性。结石＞10 mm者，A组的复震率较低（11.1%vs.39.1%，P=0.021）（表1）。共收集完成106例结石成分进行红外光谱分析，76%（81/106）为草酸钙与磷酸钙的混合结石，两组结石成分构成比差异比较无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组治疗不同大小肾结石的疗效比较Tab.1 Comparison of efficacy in both groups for different sizes of kidney stones ±s

表1 两组治疗不同大小肾结石的疗效比较Tab.1 Comparison of efficacy in both groups for different sizes of kidney stones ±s

注：*χ2检验，P＜ 0.05

肾结石≤10 mm（n=70） 肾结石＞10 mm（n=50）比较项目平均碎石时间（min）平均透视时间（s）冲击波次数（次）平均住院日（d）结石粉碎率（%）复震率（%）1个月结石排净率（%）并发症n（%）A组（n=33）40±14.2 227±45 2230±150 2.5±0.3 93.9 12.1 75.8 1（3.0）B组（n=37）36±16.7 215±54 2190±170 2.4±0.4 91.9 2.7 81.1 2（5.4）P值0.287 0.319 0.303 0.245 0.740 0.127 0.588 0.624 A组（n=27）42±12.3 232±48 2410±70 3.0±1.5 96.3 11.1 74.1 7（25.9）B组（n=23）39±15.9 248±40 2430±40 2.8±1.0 91.3 39.1 78.3 1（4.3）P值0.456 0.211 0.232 0.589 0.459 0.021*0.730 0.038*

2.3 SWL安全性比较两组分别有8例（13.3%）和3例（5.0%）出现并发症（P＞0.05）。A组出现肾周血肿3例，均为10 mm以上结石接受复震后出现，绝对卧床休息并抗生素预防感染后吸收。两组输尿管石街发生率分别为5.0%和3.3%（P＞0.05），一经诊断，立即对“龙头石”再行SWL成功。泌尿系感染并发热＞38.5℃共3例，结石成分全部为含有磷酸镁胺成分的混合结石，经抗生素治疗后好转。按结石大小分组比较可以发现，肾结石≤10 mm者，两组并发症率无显著差异；而对于10 mm以上结石者，A组并发症率显著高于B组（25.9%vs.4.3%，P=0.038）（表1）。

2.4 尿生物标记物浓度比较二组术前尿NGAL与α1⁃MG均无统计学差异。尿NGAL值均在SWL后2 h出现升高，6 h达高峰，12 h开始下降，1周恢复基线值，且A组升高幅度显著高于B组（F=85.631，P＜0.001）。而尿α1⁃MG在SWL后总体波动不大，组间无显著差异（F=0.028，P=0.868）（表2）。

表2 两组碎石不同时间点的尿生物学标记物水平Tab.2 Levels of urinary biomarkers in both groups at different time （NGAL：μg/L；α1-MG：mg/L）

3 讨论

SWL的出现带来了一种颠覆传统的非侵入性治疗尿路结石的方法，曾经一度被认为是治疗所有尿路结石的首选方法并不对肾脏或尿路带来损伤［1］。然而，随着其应用范围的增加，人们逐渐意识到它可能导致急性肾损伤及远期副作用。

冲击波所造成的组织损伤很大程度取决于能量密度（energy density，ED）［3］。ED等于焦斑处的能量除以焦斑的面积（ED=dE/A，mJ/mm2），降低ED可以明显减少肾实质损伤。通过公式可知，要在增加焦斑处的能量（dE）来提高碎石效果的同时又不能增加ED来限制对肾组织的损伤，只有增加焦斑的面积（A）。进一步研究发现［4］，焦斑面积增大可以通过多种途径影响碎石效果。首先，当焦斑宽度大于结石长径时，传入结石的能量增加；其次，宽焦斑使冲击波更容易覆盖住结石及其碎片；另外，较宽的焦斑可弥补呼吸运动带来的结石移动导致的脱靶，增加结石被击中次数而提高有效冲击比率。

西班牙的VEGA VEGA等［5］自2000至2006年应用宽焦斑高能量Siemens Lithostar Modularis碎石机治疗1 500例上尿路结石患者，总体结石排净率达到91%。我们总体效果略逊于它。当结石不超过10 mm时，宽焦斑无法显出优势，与窄焦斑碎石机的疗效相仿。但是，当结石＞10 mm时，宽焦斑传递给结石更多的能量，单次碎石成功率提高，减少了复震次数。虽然有文献报道宽焦斑碎石机残石率较低［6］，但除了有效性，其临床应用的安全性同样是大家关注的重点。动物实验已表明，宽焦斑的CS⁃2012A和LG⁃380碎石机反而产生相对较小的肾实质损伤（＜ 0.1%肾功能体积）［7］。不过，这些研究中使用的碎石机均是低能量的，目前缺乏宽焦斑高能量碎石机的安全性比较的文献报道。本研究的实际经验却与之相反，宽焦斑高能量组有3例肾周血肿，而窄焦斑低能量组无一例发生。这3例血肿全部来自10 mm以上大结石2周后复震当天出现。这可能与初次SWL导致的肾血管和肾小管细胞损伤基础上复震时再次受损有关。

动物实验已表明［8］，冲击波导致的肾实质损伤最先发生于肾血管和肾小管细胞，主要表现为冲击波作用的区域肾实质血管破裂。由于缺乏评估这种早期损伤的影像学方法，因此急需建立新的无创检测手段。近年来，脂质运载蛋白家族中的NGAL逐渐成为研究热点，可存在于包括肾小管上皮细胞在内的多种组织细胞。文献报道，NGAL预测早期肾损伤比其他指标如α1⁃MG、肾损伤分子⁃1、胱抑素⁃C 等出现得更早［2］。然而到目前为止，NGAL在SWL所致肾损伤方面的研究报道较少。

王兴红等［9］发现，使用Siemens电磁碎石机治疗90例输尿管结石12 h后发现NGAL早于α1⁃MG在SWL后12 h已达高峰并在24 h开始下降，而尿α1⁃MG在24 h后方达到高峰，认为NGAL，α1⁃MG均可反映SWL所致肾损且NGAL更敏感。然而本研究中，α1⁃MG在SWL前后并无统计学差异，即便是在高能量组，变化也不明显。不过VITTORI等［10］报道，在使用 Siemens Lithoskop 碎石机治疗351例肾结石患者后约3 h就能在尿中检测到NGAL的显著升高，而血尿素氮、肌酐及eGFR均无显著改变，这与本研究结果接近。说明尿NGAL对判定SWL所致早期肾损伤的敏感性较高。MISHRA等［11］发现，心脏手术后并发急性肾功能衰竭的患者术后血清和尿中的NGAL升高与肾损伤程度呈正相关。本研究宽焦斑高能量组增高的幅度更大，这恰恰说明了其对肾功能损伤相对更大。有学者研究了造影剂所致急性肾损伤患者血清NGAL后发现，肾小管受损后高表达NGAL，诱导小管间质中性粒细胞凋亡、促进小管细胞再生与修复，从而减轻组织损伤［12］。我们的研究显示在SWL术后1周，两组NGAL均基本恢复到基线水平，间接反映了这种修复过程的完成。因此，NGAL除作为反映肾小管损伤的特异性标志物以外，其恢复又可以看成损伤后的肾小管细胞增生和修复的完成。

由于本次随机对照研究样本量偏少，研究时间有限，有条件时，再通过增加样本量来降低误差，增加随访时间以获得远期并发症的资料，使结果更具有说服力。它的研究价值在于，不同的碎石机有不同的特点和最佳治疗人群，准确分析不同碎石机的优缺点能为临床选择最佳的SWL策略和复震方案提供科学依据。

［1］LAWLER A C，GHIRALDI E M，TONG C，et al.Extracorpore⁃al shock wave therapy：current perspectives and future direc⁃tions［J］.Curr Urol Rep，2017，18（4）：25.

［2］章璟，杨佳伟，顾燕，等.嗜中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白早期诊断冲击波碎石所致急性肾损伤的研究［J］.中华临床医师杂志，2014，8（21）：3818⁃3821.

［3］NEISIUS A，LIPKIN M E，RASSWEILER J J，et al.Shock wave lithotripsy：The new phoenix［J］？ World J Urol，2015，33（2）：213⁃221.

［4］ELMANSY H E，LINGEMAN J E.Recent advances in lithotrip⁃sy technology and treatment strategies：A systematic review up⁃date［J］.Inter J S，2016，36（Pt D）：676⁃680.

［5］VEGA VEGA A，DE BLAS GOMEZ V，GUERREIRO GONZA⁃LEZ R，et al.Single center experience with Siemens Lithostar Modularis for treatment of 1500 solitiary urinary stones［J］.Ac⁃tas Urol Esp，2008，32（5）：546⁃551.

［6］FARAGHER S R，CLEVELAND R O，KUMAR S，et al.In vi⁃tro assessment of three clinical lithotripters employing different shock wave generators［J］.J Endourol，2016，30（5）：560⁃565.

［7］PISHCHALNIKOV Y A，MCATEER J A，WILLIAMS J C Jr，et al.Evaluation of the LithoGold LG⁃380 lithotripter：in vitro acoustic characterization and assessment of renal injury in the pig model［J］.J Endourol，2013，27（5）：631⁃639.

［8］SKUGINNA V，NGUYEN D P，SEILER R，et al.Does step⁃wise voltage ramping protect the kidney from injury during es⁃wl？ results of a prospective randomized trial［J］.Eur Urol，2016，69（2）：267⁃273.

［9］王兴红，吕海鸥，赵跃广.ESWL与URL对上段输尿管结石患者肾功能损害的比较研究［J］.浙江临床医学，2017，19（2）：223⁃227.

［10］VITTORI M，BARONI S，FERRARO P M，et al.NGAL value changes before and after shock wave lithotripsy［J］.Urolithia⁃sis，2017，45（4）：347⁃351.

［11］MISHRA J，DENT C，TARABISHI R，et al.NGAL as a bio⁃marker for acute renal injury after cardiac surgery［J］.Lancet，2005，365（9466）：1231⁃1238.

［12］王坤，谭宁，刘勇，等.床边快速检测NGAL对急诊冠脉介入后造影剂所致急性肾损伤预测的多中心研究［J］.实用医学杂志，2017，33（4）：554⁃557.