神经外科患者术前血清炎症因子及血常规预测术后深静脉血栓形成的价值

赵信德 谢韬 连宗德 金法

国家临床重点专科，教育部工程技术研究中心；广东省脑功能修复与再生重点实验室；南方医科大学珠江医院神经外科（广州 510282）

下肢深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）在我国发病率较高，其并发的肺动脉栓塞甚至危及生命［1］，有研究称神经外科患者术后DVT发病率可达31.1%［2］，不容忽视。多数患者DVT发生在神经外科手术后的第1周内，头部外伤、昏迷、偏瘫、重症感染、脑卒中、下支中心静脉置管等均是诱发神经外科患者术后DVT的重要因素［3-6］，静脉造影及多普勒超声常用于DVT的动态监测［7］，但两者对于DVT的早期预测均具有一定的局限性。近年来血常规指标及炎性细胞因子因其炎症反应和促凝血过程中调节作用而成为预测DVT的热点［8-9］，但对其主要研究多集中在术中，DVT更早期的预测仍是一个难点。因此，本研究通过筛选神经外科患者术前血常规、炎症因子指标中存在的可能导致术后DVT的危险因素，探讨这些危险因素用于早期预测术后DVT的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究得到伦理委员会批准，所有研究对象及家属均签署知情同意书。回顾性分析2016年4月至2017年4月收治的156例神经外科手术患者的临床资料。其中男89例，女67例，年龄22～75岁，平均（50.2±13.4）岁。患者类型包括：颅脑外伤69例，颅脑肿瘤22例，脑血管病40例，其他25例。纳入标准：（1）无既往DVT病史。（2）神经外科疾病入院，择期进行手术。（3）患者及家属自愿参与本项研究。（4）18岁＜患者年龄＜80岁。（5）初次入院行神经外科手术的患者。排除标准：（1）患有严重的心、脑、血管、肺部疾病或其他系统感染、器质性病变。（2）患有凝血功能障碍或其他血液系统疾病的患者。（3）入院时患者存在下肢血栓高危症状。（4）收治后因不同原因未行神经外科手术，放弃治疗或纳入研究期间死亡者。（5）临床检查、病历资料不完整者。

根据DVT的诊断和治疗指南，以彩超结果为依据诊断DVT［10-12］，DVT发病率为30.77%（48/156）。根据患者术后并发DVT情况，将156例研究对象分为DVT组48例和对照组108例。两组患者性别、年龄、体质量、患者患病类型等一般临床资料相比，差异无显著性（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较Tab.1 Compare with the general clinical data of two groups 例

1.2 样本收集及检测术前抽取研究对象晨起空腹状态下的静脉血样（5 mL）各两管，一管采用抗凝管即时检测血常规，一管采用促凝管，4 000 r/min离心5 min，去上层清液冻存备用，待样本全部采集后，采用酶联免疫吸附法（enzyme linked immuno⁃sorbent assay，ELISA）统一检测。术前血常规检测指标包括：红细胞计数（×1012/L）、血红蛋白（g/L）、中性粒细胞计数（×109/L）、单核细胞计数（×109/L）、白细胞计数（×109/L）、血小板计数（×109/L）；术前血清炎症因子检测指标包括：肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor⁃α，TNF⁃α）、白细胞介素⁃1β（interleukin⁃1β，IL⁃1β）、白细胞介素⁃6（interleukin⁃6，IL⁃6）、白细胞介素⁃8（interleukin⁃8，IL⁃8）。

1.3 统计学方法采用SPSS 18.0统计软件进行统计学分析，计量资料以表示，两组患者年龄、血常规、炎症因子等计量资料的比较采用t检验。计数资料的比较采用χ2检验。对两组患者术后DVT形成危险因素的相关性分析采用多因素Logistic回归分析。危险因素对患者术后DVT形成的预测效能评价采用受试者工作特征曲线（receiver oper⁃ator characteristic curve，ROC），计算曲线下面积，采用最大约登指数法确定截断值。P＜0.05时差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术前血常规指标比较DVT组患者与对照组患者相比，其血液中性粒细胞计数明显升高，而血红蛋白水平则明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。而两组患者血常规中其他指标相比，差异无显著性（P＞0.05）。见表2。

2.2 两组患者术前炎症因子指标比较DVT组患者与对照组患者相比，其血清中TNF⁃α、IL⁃6与IL⁃8明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。而两组患者血清中其他指标相比，差异无显著性（P＞0.05）。见表3。

2.3 多因素Logistic回归分析DVT患者中性粒细胞计数升高（OR=1.469，95%CI1.138～1.946，P＜0.05），血红蛋白水平降低（OR=0.573，95%CI0.738～ 1.112，P＞0.05），TNF⁃α 水平升高（OR=1.722，95%CI1.387 ～ 2.045，P＜0.05），IL⁃6水平升高（OR=0.784，95%CI0.612 ～ 1.015，P＞0.05），IL⁃8水平升高（OR=0.817，95%CI0.822 ～ 1.202，P＞0.05），提示术前中性粒细胞计数升高与血清TNF⁃α浓度升高两指标可能是神经外科患者术后DVT的危险因素。

表2 两组患者血常规检测结果比较Tab.2 Compare with the blood routine results of two groups ±s

表2 两组患者血常规检测结果比较Tab.2 Compare with the blood routine results of two groups ±s

注：与对照组相比，*P＜0.05

组别DVT组对照组t值P值红细胞计数（×109/L）4.29±0.67 4.32±0.75 0.238 0.812白细胞计数（×109/L）7.15±2.11 7.32±2.34 0.431 0.667血小板（×109/L）276.56±122.45 265.38±132.56 0.497 0.620中性粒细胞计数（×109/L）7.19±2.36*5.51±1.79 4.888＜0.01单核细胞计数（×109/L）0.62±0.33 0.65±0.27 0.597 0.551血红蛋白（g/L）120.79±36.48*138.73±47.87 2.313＜0.05

表3 两组患者血清炎症因子指标比较Tab.3 Compare with the inflammatory factor of two groups ±s

表3 两组患者血清炎症因子指标比较Tab.3 Compare with the inflammatory factor of two groups ±s

注：与对照组相比，*P＜0.05

组别DVT组对照组t值P值TNF⁃α（ng/mL）1.801±0.083*1.408±0.106 4.808＜0.01 IL⁃1β（ng/mL）0.247±0.073 0.254±0.082 0.508 0.612 IL⁃6（ng/L）141.55±13.14*136.25±14.59 2.157＜0.05 IL⁃8（ng/mL）0.513±0.055*0.477±0.098 2.381＜0.05

2.4 ROC曲线对危险因素预测DVT效能的检测中性粒细胞计数值预测神经外科术后DVT的ROC曲线下面积为0.857，截断值为6.02×109/L，相应的预测敏感性为61.7%，特异性为82.7%；TNF⁃α预测神经外科术后DVT的ROC曲线下面积为0.809，截断值为1.632 ng/mL，相应的预测敏感度为72.3%，特异性为83.1%。中性粒细胞计数及IL⁃8水平预测神经外科患者术后发生DVT的ROC曲线见图1。

3 讨论

DVT是神经外科术后常见并发症，前期血栓脱落可能导致肺动脉栓塞，甚至造成患者猝死，极大地增加了神经外科围手术期风险。以往临床上认为DVT的形成仅是血管或血液疾病导致，但随着近年对DVT病因、病理等诸多知识水平的不断拓展，发现能够诱发DVT的危险因素种类繁多，甚至手术行为本身也是一种诱发神经外科患者术后DVT的重要因素［13］。静脉造影的有创性、多普勒超声的滞后性及血浆D⁃二聚体检测的低特异性，均为DVT早期诊断带来了一定的难度，容易延误诊断和治疗。下肢DVT形成与炎症因子及血细胞成分的关系逐渐成为研究热点之一。不少学者对患者神经外科术后发生DVT的危险因素进行了深入研究，但多见于对术后患者术中、术后的探讨，涉及术前炎症因子与血常规指标的研究极少。患者术前血清炎症因子及血常规的研究，有助于为DVT更早期的预防及诊断提供理论支持。

图1 中性粒细胞计数及TNF⁃α水平预测神经外科患者术后发生DVT的ROC曲线Fig.1 Neutrophil count and TNF⁃α levels predict ROC curve of DVT after neurosurgery

炎症能够促进血栓高凝状态的形成，血栓形成过程中的产物又可引发炎症反应的增强，炎性因子在静脉血栓形成中扮演者关键性的角色［14］。丁萌等［14］通过对CRP、IL⁃6、D⁃二聚体浓度的动态监测，发现急性炎性反应因子在下肢DVT中起重要作用。ZHANG等［15］发现降低大鼠血液炎症因子可有效预防DVT形成。本研究结果显示神经外科手术前，术后发生DVT的患者血清中TNF⁃α、IL⁃6与IL⁃8浓度水平便显著升高，表明这三种炎症因子是神经外科手术患者术后诱发DVT的可能危险因素，多因素Logistic回归分析结果表明TNF⁃α可能参与了DVT的形成，以术前血液TNF⁃α作为预测DVT发生指标，ROC曲线表明预测效果良好，特异性可达83.1%。TNF⁃α主要由单核巨噬细胞活化后产生，能够通过诱导内皮细胞产生血小板活化因子而抑制抗凝血酶的活化，最终促进血液聚集凝成血栓。

过去研究者往往将中性粒细胞视作免疫反应中较低级的自杀杀手，但一系列的实验证实，中性粒细胞在血栓的形成中作用巨大［16］，内皮细胞破损时，中性粒细胞甚至在血小板尚未活化时就已经在破损部位聚集。MARTINOD等［17］通过构建基因缺陷小鼠模型，发现中性粒细胞数目而导致深静脉血栓减少。HEESTERMANS等［16］实验表明中性粒细胞也可作为血栓形成过程中的组织因子。本研究中，神经外科手术前DVT组患者血液中中性粒细胞计数较对照组显著升高，多因素Logistic回归分析提示，中性粒细胞计数升高是神经外科手术后发生DVT的重要危险因素。赵银凯等［18］研究证明了中性粒细胞计数升高对外科手术后DVT的发生具有良好的预测作用，本研究中，预测DVT的ROC曲线下面积为0.882，与之结果相符。

TNF⁃α作为炎症标志物，血液TNF⁃α浓度升高导致内皮进一步损伤，能够诱导中性粒细胞浸润、黏附和迁移，并可引起中性粒细胞的脱颗粒反应，释放溶酶体酶，又进一步加重炎症反应，促使血栓形成。因此，患者术前中性粒细胞计数与TNF⁃α水平升高可能是神经外科患者术后DVT发生的重要危险因素，对预测神经外科患者术后DVT的发生具有一定的提示作用，特异性高。

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