心脏外科手术鱼精蛋白过敏反应患者临床特征的分析与评价

马 岩， 郑 宏， 叶建荣

(新疆医科大学第一附属医院麻醉科, 乌鲁木齐 830054)

鱼精蛋白是从鲑鱼精子中提取的多阳离子强碱性多肽，分子量4 500～5 000 Da；它可以与肝素的葡萄糖胺聚糖结合, 形成稳定的复合物, 抑制抗凝血酶III的活性, 从而对抗肝素的抗凝作用。由于鱼精蛋白是异种蛋白, 在临床上可引起多种毒性作用。鱼精蛋白毒性反应的临床表现具有很大的个体差异性，有的只表现为轻微的血流动力学改变，有的则会出现致死性的心血管系统的崩溃[1-4]。尽管心血管系统崩溃事件发生率较低，但是如果一旦发生术后预后通常都较差[5]。目前认为发生鱼精蛋白毒性反应的危险因素有：手术前使用过含鱼精蛋白的胰岛素制剂，高敏感体质，有鱼或鱼精蛋白过敏病史。

鱼精蛋白130多年以来，在多种领域被应用，如心外科体外循环(CPB)及心导管检查、介入治疗中中和肝素、pH-胰岛素延缓胰岛素的吸收等。美国1984-1991年，鱼精蛋白毒性反应的发生率从0.06%上升到10.70%[6]。在使用鱼精蛋白中和肝素效应时通常认为会伴随有轻微的血压下降和肺动脉压力的升高。在一项涉及2 069例患者实施心肺转流手术中，Kimmel等[4]发现53例患者在输注鱼精蛋白后出现严重过敏反应，与其他同类手术相比病死率风险增加4倍。一过性的血压降低并没有包括在内，然而一过性的血压降低并不意味着对预后就没有影响。因此，本研究监测了在鱼精蛋白输注期间不同程度的低血压和肺动脉高压与心脏手术后病死率之间的关系，为进一步的诊断治疗奠定临床基础。

1 资料与方法

1.1一般资料选取新疆医科大学第一附属医院2016年3月-2017年3月1 180例择期在心肺转流下行心脏外科手术的患者。排除标准：年龄≤14岁；急诊手术；围术期因心脏原因出现停搏；因多根多支病变行冠脉搭桥的患者；术中不使用鱼精蛋白的患者。资料来源于临床病例档案。信息包括患者的人口学特征、心功能、术前合并症、过敏史和临床数据(包括心率变化、心律改变、血流动力学改变、肺动脉压力的变化、鱼精蛋白输注时间、鱼精蛋白输注量、血中离子状态、酸碱平衡状态、心肺转流时间、术后并发症发生率、术后病死率)。

住院期间的病死率参照Hannan等[7]人的标准。输注鱼精蛋白期间，血流动力学的变化通过自动麻醉记录系统(ORISTMVersion 1.51)获得。手动输注药物期间，血流动力学的改变通过该系统每隔1 min自动记录。低血压的界定：输注鱼精蛋白后30 min，通过计算30 min内动脉收缩压曲线下面积，认为收缩压低于90 mmHg即为低血压[8]，严重低血压为收缩压低于基线血压30 mmHg(基线血压为输注鱼精蛋白前5 min的收缩压的平均值)。肺动脉高压的界定：肺动脉收缩压≥40 mmHg，严重肺动脉高压为肺动脉压力高于基线压力10 mmHg(基线肺动脉压力为输注鱼精蛋白前5 min的肺动脉压力的平均值)。

1.2方法所有患者均于术前30 min给予吗啡0.1 mg/kg和东莨菪碱0.3 mg皮下注射；麻醉诱导药物均为：咪达唑仑、维库溴铵和芬太尼；心肺转流均使用膜肺(硅胶模型膜肺)，体温(28～34℃)。肝素给予300 U/kg，并维持心肺转流期间活化凝血酶原时间大于480 sec。硫酸鱼精蛋白的输注按照滴定式给予直至活化凝血酶原时间恢复基线水平或肝素∶鱼精蛋白比值达到1∶1.2，通过外周大的静脉不短于10 min泵完。术后ICU滞留期间可以根据患者具体情况再次给予鱼精蛋白直至活化凝血酶原时间恢复。心肺转流后常规使用正性肌力药物和血管活性药物维持心脏指数>2.1 L·min-1·m-2同时维持平均动脉压>60 mmHg。

2 结果

2.1人口学特征及临床基本数据1 180例患者中男性521例，女性659例；汉族608例，维吾尔族375例，哈萨克族197例；平均年龄(58±12)岁，平均体质量(61±27) kg。3例患者在输注鱼精蛋白期间出现严重鱼精蛋白过敏反应导致2次转机，2例患者成功脱机，但术后均放置主动脉球囊反搏，1例患者在ICU滞留期间死于全心衰，1例死于心脏停搏。1例患者未能成功脱机。患者术前病情状况、围术期麻醉、手术时间及术后状况见表1。

表1 人口学特征及临床基本数据

2.2输注鱼精蛋白后的桡动脉血压变化情况输注鱼精蛋白后，仅有68例(5.3%)的患者动脉血压波动不大；有546例(42.6%)患者的动脉血压轻度波动，波动范围在10 mmHg；有432例(33.7%)患者的动脉血压波动在20 mmHg之内；有234例(18.2%)患者的动脉血压波动超过20 mmHg，其中1例(0.05%)患者的动脉血压低于50 mmHg。

2.3输注鱼精蛋白后的肺动脉血压变化情况输注鱼精蛋白后有365例(28.3%)患者没有出现肺动脉压力增加，有596例(46.6%)患者出现轻度的肺动脉压力增高，153例(12.0%)患者出现中度肺动脉压力增高；163例(13.1%)患者出现严重的肺动脉高压，其中15例(1.2%)患者的肺动脉压力超过70 mmHg。

2.4鱼精蛋白输注期间低动脉血压、肺动脉高压与死亡情况在鱼精蛋白输注期间低动脉血压、肺动脉高压及同时有低动脉血压和肺动脉高压的发生率分别为51.9%、25.1%、22.3%；发生率最低的为同时合并有严重低动脉血压和严重肺动脉高压，发生率为0.2%，同时该并发症也是病死率最高的一组，有0.15%的患者死亡，OR值为2.56；病死率居第二位的是发生严重低动脉血压者，发生率为6.7%，病死率为1.3%，OR值为2.13，见表2。

表2 低动脉血压、肺动脉高压与病死率关系/例(%)

3讨论

鱼精蛋白，自1868年Miescher从鱼精子头部细胞核内发现一种含氮的碱性物质被命名以来，以其不可替代的优势使用至今。但在使用过程中，随着心脏外科手术的广泛开展，鱼精蛋白的过敏反应也越来越突出。本研究观察了1 180例心脏外科手术中使用鱼精蛋白的患者，发现在输注鱼精蛋白期间仅68例(5.3%)的患者动脉血压波动不大，其余患者均有不同程度的低血压发生；86例(6.7%)患者出现了严重的低血压，其中1.3%的患者在院期间死亡；同时合并有严重低动脉血压和严重肺动脉高压的虽仅有3例，发生率为0.2%，但有0.15%的患者死亡；以此统计推断，输注鱼精蛋白期间出现严重低动脉血压合并严重肺动脉高压、严重低动脉血压、低动脉血压和严重肺动脉高压是造成患者在院期间死亡的高危危险因素，OR值分别为2.56、2.13和1.74。

Kimmel等[4]回顾性分析了2 159例心脏手术患者，发现在输注鱼精蛋白时如果出现严重的血流动力学不稳定，则会导致死亡率增加2.6%。本研究也进一步证实，如果在输注鱼精蛋白期间出现严重的低动脉血压、严重的肺动脉高压，和二者同时出现可以预测在院期间的病死率风险。

输注鱼精蛋白期间出现的严重低动脉血压和严重的肺动脉高压可能的原因有：随着鱼精蛋白的输注, 心肌收缩功能呈浓度依赖性的降低；鱼精蛋白通过诱导心肌细胞释放肿瘤坏死因子(TNF-α) 对心脏产生毒性作用, 抑制心脏收缩；通过释放组胺来降低冠脉灌注压, 减少心肌血液供应, 加重对心脏的毒性作用。输注鱼精蛋白后形成的肝素-鱼精蛋白复合物激活补体系统，加重对心脏的毒性作用；肝素-鱼精蛋白复合物在肺毛细血管床沉积, 形成白色微血栓, 增加肺循环阻力, 导致肺动脉压升高及外周动脉压下降。同时沉积于肺毛细血管床的肝素-鱼精蛋白复合物刺激肥大细胞释放出大量的组胺, 导致肺毛细血管的通透性增加, 引起肺间质水肿, 使肺泡的换气功能受损, 出现低氧血症和高碳酸血症。

体外循环后引起血流动力学不平稳的因素还包括手术因素、术前合并症、术前心脏功能状况等，这些都会影响患者在院期间的病死率。本研究纳入研究对象时将上述因素已排除。有3例患者出现严重鱼精蛋白过敏反应，导致2次转机；其中1例患者未能脱机，2例患者成功脱机，但术后均放置主动脉球囊反搏，1例患者在ICU滞留期间死于全心衰，1例死于心脏停搏。这3例患者在输注鱼精蛋白期间，均表现为：在泵入鱼精蛋白5 min后，出现动脉血压急剧下降(动脉收缩压低于60 mmHg)，肺动脉压力快速升高(肺动脉压力高于60 mmHg)，气道压力升高(气道压力高于35 cmH2O)，心肌收缩力减弱，使用心血管活性药物无效，出现心脏停搏；继而2次转机；此时机体酸碱平衡状态和离子水平处于正常状态。由此推断，此时的不良反应是由鱼精蛋白过敏所导致。

总之，输注鱼精蛋白用于中和肝素期间，出现的血流动力学的不平稳，主要表现为低动脉血压、高肺动脉压力，且严重程度可以增加心脏外科患者在院期间的病死率。导致鱼精蛋白过敏反应的机制还有待于进一步的研究。本研究提示，在鱼精蛋白输注期间出现血流动力学变化应提高重视，积极处理，以降低由鱼精蛋白过敏反应所导致的死亡率增加。

参考文献：

[1] WEISS M E, NYHAN D, PENG Z K, et al. Association of protamine IgE and IgG antibodies with life threatening reactions to intravenous protamine[J]. N Engl J Med, 1989, 320(14):886-892.

[2] WEILER J M, GELLHAUS M A, CARTER J G, et al. A prospective study of the risk of an immediate adverse reaction to protamine sulfate during cardiopulmonary bypass surgery[J]. J Allergy Clin Immunol,1990, 85(4):713-719.

[3] 陈永福，罗业春，覃祖光.体外循环术后不同途径输注鱼精蛋白对血流动力学的影响[J].中国现代药物应用，2015,9(5)：103-104.

[4] KIMMEL S E, SEKERES M A, BERLIN J A, et al. Mortality and adverse events after protamine administration in patients undergoing cardiopulmonary bypass[J]. Anesth Analg,2002, 94(6):1402-1408.

[5] MICHAELS I A, BARASH P G. Hemodynamic changes during protamine administration[J]. Anesth Analg, 1983, 62(9):831-835.

[6] WEILER J M,GELHAUS M A, CARTER J G, et al . A prospective study of the risk of an immediate adverse reaction to protamine sulfate during cardiopulmonary bypass surgery[J]. J Allergy Clin Immune, 1990, 85(4):713-719.

[7] HANNAN E, KILBURN H, RACZ M, et al . Improving the outcomes of coronary artery bypass surgery in New York State[J]. JAMA, 1994, 271(10):761-766.

[8] IAN J W, MARK F N, BARBARA P B, et al. Hemodynamic changes after protamine administration association with mortality after coronary artery bypass surgery[J]. Anesthesiology, 2005, 102(2):308-314.