新疆单中心淀粉样变性患者临床特点及预后研究

曲 悦， 王 顺， 戴 晨， 韩媛媛， 刘 健, 李素华

(新疆医科大学第一附属医院肾病科， 乌鲁木齐 830054)

淀粉样变性是指一种均匀无结构呈特殊反应的淀粉样蛋白沉积于组织或器官，导致相应组织器官发生不同程度的形态改变和功能障碍的疾患[1]。分为系统性及局限性淀粉样变性，可累及肾脏、心脏、肝脏、皮肤软组织、肺等多种器官[2]。相关研究显示系统性淀粉样变性发病率为8～10例/百万人口[3]。据报道淀粉样变性患者中位生存期仅为36个月，其生存期时间取决于累及的器官及受累器官数量，若累及重要器官如肾脏、心脏时，中位生存期仅6～12个月[4]。由于淀粉样变性的低发生率及多种临床表现，故诊断困难，治疗及预后存在很大差异。

本研究对新疆医科大学第一附属医院2007年-2017年收治的114例确诊为淀粉样变性患者进行随访，探讨淀粉样变性患者的临床特征及预后，为今后淀粉样变性的诊断、治疗及预后评估提供依据。

1 资料与方法

1.1研究对象本研究纳入自2007年1月就诊于新疆医科大学第一附属医院明确诊断为淀粉样变性且资料完整的患者，对其进行随访，至2017年1月共纳入114例患者，其中失随访5例。随访时间为从明确诊断至患者死亡或最近一次临床随访。主要终点为患者死亡。所有患者均符合：(1)经活检证实为淀粉样变性患者；(2)排除多发性骨髓瘤、肿瘤、炎症、遗传等继发的淀粉样变性患者；(3)本研究临床病理学及随访内容取自电子病历系统，并取得所有患者知情同意，且随访时间>3个月或在3个月内已达终点。

1.2观察指标患者的一般情况：年龄、性别、首发症状、受累器官情况、是否接受治疗(化疗、自体干细胞移植、透析、手术及对症治疗)等。

1.3实验室检查收集患者确诊时的肌酐、尿素氮、尿蛋白、脑利钠肽(BNP)等实验室指标。

1.4相关指标定义淀粉样变性：刚果红染色阳性，电镜下可见细纤维状结构，无分支，僵硬，排列紊乱[5]。肾脏淀粉样变性：经肾穿刺活检确诊的肾淀粉样变性或24 h尿蛋白定量>0.5 g/d，以白蛋白为主。心脏淀粉样变性：经穿刺活检病理检查确诊为心肌淀粉样变性或心脏超声平均心室壁厚度>12 mm，排除其他心脏疾病；或在没有肾功能不全及心房颤动时BNP>332 ng/L[6]。脑血管淀粉样变性：参考Kinnecom等在无病理组织活检的情况下根据临床表现及影像学等相关检查制定的诊断标准[7]。其余各器官受累均为经活检病理确诊为淀粉样变性。肾病综合征、贫血、大量蛋白尿定义参考第3版肾脏病学[8]。按纽约心功能分级(NYAH)并参照我国心衰诊断治疗专家共识对患者进行心功能分级。

1.5分组根据患者的生存结局分为死亡组与删失组。删失组定义为发生其他终点事件与生存结局的患者。

2 结果

2.1临床特征及随访情况2007年1月-2017年1月共纳入114例明确诊断为淀粉样变性患者。失随访5例。中位随访时间8个月，随访中患者死亡52例。114例患者中男性77例，女性患者37例，中老年患者较多，50岁以上患者占54.39%。患者多以水肿(70.18%)为首发症状，其次为蛋白尿(62.28%)和胸闷(43.86%)，还可表现为黄疸、咳嗽等症状。其中累及1个器官者58例，2个及以上器官受累者56例。最常见受累器官为肾脏(52.63%)，其次为心脏(49.10%)和皮肤(29.80%)，见表1。

2.2预后分析t检验结果显示，两组间患者的年龄和肌酐水平差异具有统计学意义(P<0.05)，死亡组的肌酐和年龄显著高于删失组。两组间其他指标差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 淀粉样变性患者的临床特征分析

表2 死亡组与删失组各指标的比较

2.3生存分析采用Kaplan-Meier法比较生存时间，结果显示：患者总体中位生存时间为34.81个月，1 a、2 a、3 a、5 a生存率分别为：69.8%、62.2%、49.4%和42.6%，其生存曲线见图1。心脏受累患者的生存时间显著低于无心脏受累患者，其生存曲线见图2。肾脏受累患者的生存时间显著低于无肾脏受累患者，其生存曲线见图3。2个及以上器官受累患者的生存时间显著低于1个器官受累患者，其生存曲线见图4。未接受治疗患者的生存时间显著低于接受治疗患者，其生存曲线见图5。有大量蛋白尿患者的生存时间显著低于无大量蛋白尿患者，NYAH3～4级的患者其生存时间显著低于NYAH1～2级患者，差异均具有统计学意义(P<0.05)。而其他指标的生存时间差异无统计学意义(P>0.05),见表3。多因素Cox回归模型分析采用Cox比例风险模型分析，结果见表4。

表3 各指标不同水平间中位生存时间的比较(Kaplan-Meier法)

图2患者心脏是否受累生存曲线

图3患者肾脏是否受累生存曲线

图4患者受累器官个数不同生存曲线

图5 患者是否治疗生存曲线

指标B值S.E.WalddfP值Exp(B)年龄/岁0.0110.0120.86310.3531.011肌酐/(μmol/L)0.0060.00114.09310.0001.006NYAH3-4级0.8140.3136.75610.0092.256肾脏受累0.6160.3143.85310.0501.825接受治疗-0.6560.3214.17810.0410.519

结合回归系数可知，确诊时的肌酐、NYAH>2级为患者死亡的独立危险因素(P<0.05)，会增加死亡风险。而接受治疗为死亡率的独立保护性因素(P<0.05)，可以降低死亡风险。

3 讨论

淀粉样变性是指具有β片层结构的淀粉样物质在细胞外沉积而导致的一组疾病。由于淀粉样物质可沉积在多个组织脏器中累及肾脏、心脏、皮肤等多系统[9]，故相对少见且表现复杂多样，临床诊断困难，预后差。本研究纳入新疆医科大学第一附属医院近10年间淀粉样变性患者。结果发现中老年患者所占比例较高，但30岁以下也可发病，单因素分析结果显示年龄与患者预后有关，这与国外Sanchithanatham等[10]研究相符。

有研究表明肾脏与心脏受累最为常见，累及肾脏患者主要表现为肾病综合征，后期患者肾功能恶化可能导致肾功能衰竭[11]。本研究显示肾脏淀粉样变性患者为60例，表现为肾病综合征患者为35例，占累及肾脏患者的58.3%。Bergesio等[12]的一项对373人的随访研究中显示肾脏淀粉样变性患者中位生存期为37个月。本研究发现肾脏淀粉样变性患者中位生存期为16.47个月，考虑因未明确分型，故生存时间明显低于国外研究。另外结果显示肾脏受累患者生存时间显著低于非肾脏受累患者，并且确诊时的肌酐水平为患者预后的独立危险因素。与国外研究提示酐水平为预测淀粉样变性患者进展至透析及死亡的重要因素相符[13]。但也有研究显示1 a内尿蛋白定量下降>95%的患者，可能延长生存时间，而与肌酐无关[14-15]。故肾脏受累对于淀粉样变性患者的影响仍需大样本的进一步研究。

心脏发生淀粉样变性主要表现为进行性的心脏舒张功能衰竭，收缩功能正常，进行性呼吸困难伴右心室压力升高等表现[16]。Finocchiaro等[17]对累及心脏的淀粉样变性患者进行随访发现其中位生存时间仅为9.5个月 。Falk等[18]研究中显示淀粉样变性患者的中位生存时间为24个月，其中进展为心力衰竭患者的中位生存时间仅仅只有6个月。本研究中心脏受累患者占49.10%，略低于肾脏受累患者。患者主要以胸闷、气短为首发症状，其次部分患者以乏力就诊。心脏受累患者的中位生存时间为21.76个月，显著低于无心脏受累患者的中位生存时间，同时NYAH分级3～4级患者中位生存时间仅9.28个月显著低于NYAH分级1～2级患者，并且多因素分析提示NYAH分级3～4级为患者生存时间的独立危险因素。故提示累及心脏的淀粉样变性患者总体预后不良，若进展为心力衰竭可能进一步降低生存时间。早期判断心脏受累情况，及时干预可能可以延缓心功能进展，提高患者生存率。另外本研究发现2个以上器官受累患者的中位生存时间及病程均较1个器官受累患者明显缩短，提示若淀粉样变性累及多系统的患者可能总体预后不良。

系统性淀粉样变性主要通过化疗或者自体干细胞移植抑制浆细胞增生。近年研究显示对于系统性淀粉样变性尝试使用硼替佐米联合地塞米松(BD)能显著提高血液及器官缓解率,提高生存率[19-20]。有研究表明经自体干细胞移植治疗的患者总体中位生存时间为4.6 a，但治疗效果与疾病分期有关，合并心、肾受累及心功能3～4级患者移植相关死亡率(TRM)较高，达23%～24%[21]，但早期干预的淀粉样变性患者中位生存时间显著提高。而对于局限性淀粉样变性患者，如喉部、膀胱、支气管等病变，行手术治疗切除病变部位后，预后较好[22-23]。本研究中接受治疗患者中位生存时间为64.67个月优于未治疗患者，多因素分析提示接受治疗为独立保护性因素，提示积极干预治疗可能延长淀粉样变性患者生存时间，但由于本研究中化疗及自体干细胞移植患者例数较少，故化疗及自体干细胞移植治疗对患者预后的影响有待进一步研究。

综上所述，淀粉样变性临床表现多样，对于老年患者原因不明的肾病综合征、心功能衰竭及大量蛋白尿、胸闷、气短、水肿等临床症状应尽早完善病理分型，明确诊断，指导治疗，可能延缓疾病进展，提高患者生存率，改善预后。由于淀粉样变性发病率低，本研究纳入例数较少，今后有待大样本长期随访研究。

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