肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤12例临床分析

刘永国 黄庆波 张磊 张志勇 陈文政 郭刚

1潍坊医学院附属医院泌尿外科 261000 山东潍坊 2中国人民解放军总医院泌尿外科

肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤(epithelioid anomyolipoma, EAML)为肾血管平滑肌脂肪瘤的少见亚型，是一种来源于血管周上皮样细胞的间叶性肿瘤[1, 2]。肾EMAL在临床少见，文献多见于个案报道，该类肿瘤具有恶性潜能并呈现高侵袭性生物学行为，可发生局部复发、远处转移和死亡等情况[3]，目前仍无标准的治疗方案。我们对中国人民解放军总医院2012年3月～2017年10月收治的12例肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤进行病例总结和分析，旨在提高临床医生对该肿瘤的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料

12例肾EMAL患者的临床资料，包括临床症状、肿瘤大小、病理学和影像学特点、手术方式及随访情况见表1。12例患者中，男5例，女7例，年龄26～61岁。4例患者因腹痛就诊，8例查体发现肾肿瘤就诊；左侧6例，右侧3例，双侧3例；术前诊断为肾癌4例，肾上腺肿瘤1例，肾癌并腔瘤栓形成2例，血管平滑肌脂肪瘤5例；3例行根治性肾切除，2例行根治性肾切除并腔静脉瘤栓取出，7例患者行肾部分切除。

1.2 研究方法

总结临床病例资料信息，包括性别、年龄、临床表现、肾B超、CT或MRI特点、肿瘤最大径(按照CT或MRI报告记录)、手术治疗方式及手术切除情况(根治或姑息)、术后随访时间、肿瘤预后(术后复查B超、CT或MRI情况确定是否有肿瘤复发)。通过对12例病理证实的上述病例进行统计并复习文献，回顾性分析肾EMAL的临床特点及治疗效果。

2 结果

2.1 肾EMAL影像学表现

12例患者术前均接受超声、双肾CT或MRI检查。超声表现为：低回声肿物5例，不均质回声肿物3例，稍高回声肿物4例。CT或MRI测量肿物最大径3.3～25.0 cm，中位最大径9.9 cm。肿物在CT和MRI中均表现为分叶状或不规则形，增强后呈中等不均匀强化，静脉期肿物强化略低于肾实质，未测得明确脂肪密度7例。5例含脂肪组织肿瘤诊断为平滑肌脂肪瘤，3例双侧多发，1例合并结节性硬化；2例诊断为肾癌并腔静脉瘤栓(图1，图2)；其余患者影像学诊断为肾癌。

2.2 肾EMAL病理学特点

12例均常规病理，肿瘤形态不规则，肿瘤切面均呈灰白间灰红色或灰白间灰黄色，质地中等，其中2例患者肾静脉及下腔静脉瘤栓形成，瘤栓呈灰白间灰褐色，质槽脆，10例肿瘤可见出血、坏死及囊性变，3例患者肿物与肾组织分界欠清，呈浸润性生长。镜下均可见典型上皮样细胞，核异型性明显，细胞质丰富，红染，胞核深染，可见核仁，核分裂象易见。所有标本均行苏木精-伊红染色；免疫标志物Melan-A、HMB45、SMA、Ki-67作为诊断EAML标志物。病理诊断均为EAML。

表1 12例肾EMAL患者一般资料

左肾中上部可见151 mm×110 mm×130 mm巨大稍短和稍长T1、混杂T2信号肿块影，其内见多发囊状分隔，增强扫描皮质期病灶部分中度不均匀强化，髓质期及延迟期剂廓清；病灶内短T1信号影未见强化，分隔及假包膜持续强化。

图1肾EMAL合并腔静脉瘤栓MRI表现(冠状位)

左肾静脉及下腔静脉混杂异常信号影，增强扫描可见不均匀强化。

图2肾EMAL合并腔静脉瘤栓MRI表现(横断位)

2.3 基因检查结果及阳性标志

本组病例中共有4例患者接受TSC基因监测，其中1例患者术前诊断为结节性硬化症，行TSC基因检测显示TSC基因突变阳性，给予依维莫司治疗3个月后瘤体明显减小。其余3例患者术后复查时行TSC基因检测，2例TSC基因突变阳性，1例TSC基因突变阴性。

2.4 肾EMAL治疗及随访

术后患者随访1～70个月，中位随访20个月，目前有11例患者存活，1例患者根治术后5年出现肾床、腹壁、腹膜后淋巴转移征象，再次术后1年因肿瘤进展死亡。7例患者规律复查未见肿瘤复发转移；1例患者右肾根治术后，左侧肿瘤进展；2例双肾多发肿瘤及合并1例结节性硬化患者术后时间较短，未发现肿瘤进展。2例合并腔静脉瘤栓者行根治性肾切除加瘤栓取出术，手术顺利，术后恢复好，现术后时间较短，尚未复查。本组患者中1例术前诊断为结节性硬化，给予依维莫司治疗3个月后瘤体明显减小，余11例术前、术后均未使用化疗或分子靶向治疗。

3 讨论

肾EAML较罕见，其发病率不到所有肾肿瘤1%，约占肾AML的4.6%[2]。该病好发于肾脏皮质，成年女性多见，Aydin等[1]报道肾EAML患者较经典AML更趋于年轻化，并有国内外文献报道儿童患有EAML病例。目前对肾EAML的流行病学特征尚缺乏大规模、大样本的流行病学研究资料。本组病例发病年龄，最小年龄26岁，最大年龄61岁，男女比为5∶7。

肾AML组织由厚壁畸形血管、平滑肌及成熟脂肪组织构成，而肾EMAL以上皮样细胞为主，缺乏脂肪组织[4]，肿瘤多呈良性发展过程，因此其临床表现缺乏特异性，肿瘤体积小时无任何症状，查体时偶然发现。肾EMAL血清学无特异且敏感的肿瘤相关指标，术前诊断依赖于影像学检查，然而肾EMAL的影像学特征存在多种变化，部分肿瘤呈侵袭性表现，可侵犯邻近器官或远处转移，容易造与其他类型肾肿瘤混淆而误诊。因此仅根据临床和影像表现难以同其他肾肿瘤相区分。本资料中有4例患者因“腰痛”就诊，其余患者均体检时发现。影像学检查未测得明确脂肪密度7例，术前6例诊断为肾癌可能，有2例合并腔静脉瘤栓；4例含脂肪组织肿瘤诊断为AML，1例诊断为结节性硬化。

肾EMAL具有独特的生物学行为，其恶性诊断和预后参数尚无统一标准。FaraJi等[5]发现该病的复发率及转移率分别高达17%和49%，死亡率甚至高达33%。Gupta等[6]报道肾EMAL呈现高侵袭性，可侵犯周围组织及淋巴结，累及肾静脉、腔静脉等，约1/3的肾EAML会转移到淋巴结、肺和脊柱。因此肾EMAL这种高度侵袭性的生物学行为及组织学特点应视为恶性，非完全切除后局部复发不应认为是恶性。Nese等[7]在2011年提出五条预测肿瘤良恶性的标准：①伴发结节性硬化症或普通型血管平滑肌脂肪瘤；②发现坏死；③肿瘤直径大于7 cm；④肿瘤侵袭性生长或侵犯肾静脉；⑤癌样生长模式。符合其中2条的认为疾病进展风险低，符合3条的认为有中度疾病进展风险，而符合4条以上的认为有高度疾病进展风险。2015年Lei等[8]依据肿瘤标本及病理学特点提出新的预测标准：①肿瘤直径大于9 cm；②静脉瘤栓形成；③上皮样细胞成分大于70%或不典型的分裂像细胞大于60%；④发现坏死。当肿瘤符合至少3项视为有高度恶性生物学行为，需要临床密切关注。Varma等[9]发现肾EMAL肿瘤P53阳性提示有恶性变的趋势，并提出Ki-67、P53有助于该类肿瘤良恶性的评估。沈勤等[10]研究发现伴有TFE3基因扩增的EAML组织形态及生长方式更具恶性特征，预后可能更差，因此对于EAML可检测TFE3 蛋白表达，并应该对TFE3 阳性的EAML生物学行为予以警惕。对于EAML是否属于MiTF家族肿瘤，尚需进一步病例资料的积累及总结。目前对影响肾EMAL预后的因素无统一的认识，可能与肿瘤的浸润性生长及是否发生远处转移有关。本组有2例患者合并腔静脉瘤栓，1例患者肿瘤进展，1例患者行根治性切除后5年出现局部复发及多发转移情况，再次手术后1年患者因疾病死亡。

肾EAML在病理形态学上与透明细胞肾细胞癌、嫌色性肾细胞癌、嗜酸细胞腺瘤以及Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌相似，所以在诊断肾EAML时还应该重视其免疫组织化学特征。Tsai等[11]研究发现半数以上肾EAML伴有家族结节性硬化症(tuberous sclerosis, TSC)或其他部位的肿瘤。有报道称肾EMAL患者伴随结节硬化症的比例明显高于经典型肾AML，20%～30%的青年肾EAML患者合并结节性硬化症[12]，Gupta 等[13]于2014年报道了1例4 岁女童肾EAML合并TSC的病例。TSC是一种常染色体显性遗传病，其发病机制为TSC1、TSC2突变后两个肿瘤抑制因子完全缺失导致了mTOR活化的失调节。Kenerson等[14]研究发现mTOR通路在EAML的生长及进展中起重要作用，说明EAML可能是一种与TSC 基因相关的肿瘤。本组接受基因检测4例患者中有3例阳性，但基因改变是否为肾EMAL的起病及发展原因尚需进一步研究。这为该类疾病的诊断及治疗提供了新的研究方向。

肾EMAL目前治疗没有统一规范标准，手术切除是主要的有效治疗方式，而完整的肿瘤切除可提高治疗效果[15]。在手术方式的选择上，应根据患者肿瘤大小、位置、周围组织侵犯及远处转移等情况综合评估。目前部分学者研究发现肾EMAL对阿霉素、环磷酰胺、顺铂等化疗药物治疗有一定效，同时也有个案报道肾EMAL对于放疗、化疗及分子靶向治疗无效均不敏感[16～19]。Kenerson等[14]、Hu-Lowe等[20]研究发现mTOR信号通路的异常激活在肾EAML的生长及进展中起重要作用，部分患者应用雷帕霉素、依维莫司等mTOR抑制剂出现瘤体缩小，说明mTOR抑制剂可对EAML有一定治疗作用。2015年Citak等[21]首次报道1例12岁男性恶性EAML患儿应用阿西替尼治疗病例，并指出该药在罕见儿童恶性肿瘤治疗中是安全有效的。目前国内外均有报道肾EMAL患者应用mTOR抑制剂、VEGF抑制剂等分子靶向药物治疗后有效的病例，然而肾EMAL作用靶点与肾细胞癌可能存在差异，需要更多病例进一步验证疗效。

综上所述，肾EMAL是一种具有恶性潜能的肿瘤，具有侵袭性生物学特点，其临床症状缺乏特异性，术前主要依靠影像学检查，误诊率高，最终的诊断依赖组织病理及免疫组化检查。目前肾EMAL恶性诊断和预后参数尚无统一认识，TSC基因、TFE3基因等检测可能对肾EMAL诊断及预后预测有一定帮助。一旦确诊，手术切除是最主要的治疗方法，完整的肿瘤切除是治疗的关键，对于术前评估难以完整切除的肿瘤，辅助化疗或分子靶向治疗可能增加手术完整切除概率，不能完整切除、无法手术或合并远处转移患者，辅助化疗或分子靶向治疗可能有一定治疗效果。目前治疗方案尚未达成共识，仍待进一步研究与总结。

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