中性粒细胞/淋巴细胞比值与脑出血早期功能恶化的关系

孟庆云

自发性脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是最常见的出血性卒中类型，具有高致死率和致残率。早期神经功能恶化(neurological deterioration，ND)为脑出血患者较为常见临床表现，增加患者住院时间，妨碍功能恢复，影响远期预后。研究[1-2]表明，脑出血后机体产生的炎症反应对脑出血患者病情及预后起到重要作用。中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)为近年来研究较多的炎症指标，对冠心病、脑梗死、动脉粥样硬化、肿瘤等疾病的病情评估有潜在价值[3-5]，本研究拟对NLR与脑出血患者早期功能恶化的关系进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续收集2016年1月至2017年8月在安徽医科大学附属省立医院神经内科住院的急性脑出血患者157例，其中，男性104例，女性53例；年龄33～95岁，平均(62.40±12.94)岁。按照早期神经功能恶化评价标准[6]，分为恶化组和非恶化组。所有纳入研究的脑出血患者需符合：①年龄>18岁；②发病24 h内入院；③经头颅CT检查证实存在脑出血，符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的诊断标准[7]。排除标准：原发性脑室出血，继发于外伤、肿瘤、脑血管畸形、颅内静脉窦血栓形成所致脑出血，蛛网膜下腔出血，近1个月服用激素、免疫抑制剂、抗菌药物，近期有感染病史。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 所有受试者详细的病史资料，包括性别、年龄、高血压史、糖尿病史、冠心病史等。所有受试者在发病24 h内入院，采集静脉血，测定白细胞计数、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值等，计算NLR。脑出血的诊断依据头颅CT检查确诊。

1.2.2 血肿体积计算 根据入院24 h内头颅CT检查结果，利用多田公式法[8]计算出血体积。

1.2.3 早期神经功能恶化的判定 所有患者在入院后使用美国国立卫生研究院神经功能缺损评分量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)对患者神经功能进行评分。早期神经功能恶化依据为发病7天内NIHSS评分增加>3分，GCS下降>2分或死亡。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 两组患者在性别、年龄、标本采集时间、用药情况及相关合并疾病(如高血压病、糖尿病等)差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 恶化组和非恶化组患者基线资料比较

2.2 脑出血患者神经功能恶化的影响因素 恶化组患者入院时白细胞计数、中性粒细胞百分比、中性粒细胞绝对值、NLR、血肿体积、NIHSS评分及破入脑室比例较未恶化组高，差异有统计学意义(P<0.05)。恶化组入院时淋巴细胞百分比较未恶化组低，差异具有统计学意义(P<0.05)。两组患者出血部位差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 恶化组和非恶化组相关影响因素比较

2.3 脑出血早期神经功能恶化的logistic回归分析 将上述分析中有统计学差异的指标纳入logistic回归分析，以是否发生早期神经功能恶化作为因变量(是=1，否=2)，白细胞计数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、中性粒细胞绝对值、NLR、血肿体积、NIHSS评分及破入脑室作为自变量进行分析，其中破入脑室为1，未破入脑室为0，其余均为连续变量，遵循原始数据。结果显示中性粒细胞百分比、中性粒细胞绝对值、NIHSS评分、出血破入脑室为早期神经功能恶化的独立危险因素，NLR不是独立危险因素。详见表3。

表3 脑出血早期神经功能恶化的logistic回归分析

3 结论

脑出血发病率高，在脑卒中各亚型中居第2位，住院期间病死率约40%，整体预后较差[9]。尽管有大量关于脑出血治疗方面的研究，但目前尚无有效的治疗策略。究其原因，可能为对早期神经功能恶化的危险因素认识不足。本研究探讨了炎症指标与脑出血患者发生早期神经功能恶化的关系，发现恶化组患者入院时白细胞计数、中性粒细胞绝对值、中性粒细胞百分比及NLR均较非恶化组高，logistic回归分析提示中性粒细胞绝对值及中性粒细胞百分比为脑出血早期神经功能恶化的危险因素。

脑出血后颅内发生的病理生理过程主要包括原发性脑损伤和继发性脑损伤。继发性脑损伤主要是由炎症、脑水肿及代谢产物的毒性作用导致。脑水肿被认为是脑出血功能预后差的独立危险因素[10]。脑出血后免疫系统激活，小胶质细胞活化，分泌各种细胞因子和趋化因子，促进中性粒细胞和单核细胞渗透，导致水肿形成。脑血肿形成后，中性粒细胞为第一批募集和渗透在血肿周围的炎性细胞，在脑出血后炎症开始和进展过程中发挥重要作用[11]。肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)及基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9,MMP-9)主要是由中性粒细胞分泌，而TNF-α、MMP-9可能会破坏血脑屏障及影响其他白细胞进入中枢神经系统[12-13]。此外，有研究[14]指出，脑出血后数分钟至数天，红细胞持续溶解，释放红细胞代谢产物如亚铁血红素等，亚铁血红素能促使外周中性粒细胞迁移通过血脑屏障，并分泌白细胞介素8(Interleukin-8,IL-8)和TNF-α,促使脑水肿形成。由此可推测中性粒细胞主要是通过加重脑水肿导致急性脑出血患者早期出现病情变化。

本研究恶化组淋巴细胞百分比及淋巴细胞绝对值与非恶化组无明显差异，与Lattanzi等[15]结果不一致。目前,关于淋巴细胞在脑出血中的作用研究较少。淋巴细胞减少被认为是缺血性和出血性卒中后免疫抑制的重要标志。Liesz等[16]研究发现，脑梗死或脑出血患者病变范围越大，淋巴细胞减少越明显，淋巴细胞减少与脑损伤严重程度存在相关性。Xu等[17]发现，在脑水肿早期阶段，小鼠脑水肿组织中T细胞免疫球蛋白和粘蛋白-3是增加的。淋巴细胞是否在脑出血后血脑屏障破坏中起作用仍有待进一步研究。

中性粒细胞具有诱导和介导炎症作用，而淋巴细胞具有抗炎作用，因此NLR能较全面地反映炎症程度。目前该指标与脑卒中方面的相关研究逐渐增多。陶冶等[18]研究发现，入院时重度神经功能损伤的患者NLR较轻度及中度患者高，NLR可能与患者入院时神经功能损伤程度相关。本研究恶化组入院时NLR较非恶化组高，但logistic回归分析结果显示，入院时NLR不是早期神经功能恶化的独立危险因素，与既往文献不一致[15]。可能原因有以下几点：①与Lattanzi等[15]的研究相比，本研究NLR检测时间较早。既往其他研究者[19]开展 NLR与急性脑出血患者发病30 d内死亡的相关性研究后发现，刚入院时NLR与发病30 d内死亡无相关性，而入院后第2天NLR与发病30 d内死亡相关。Lattanzi等[20]开展的另一项研究显示，NLR与脑出血30 d内死亡及致残相关，但其纳入的病例自发病至标本检测的时间平均为17.3 h。由此可见，NLR对脑出血神经功能预后的预测作用可能受时间影响，本组患者自发病至标本检测的时间平均为4 h，NLR的检测在超早期，由此推测超早期NLR的检测结果不能预测早期神经功能恶化，未来可进一步研究不同时间段NLR对早期神经功能恶化的影响。②本研究检测的为入院时血标本，未要求患者空腹状态，今后可进一步控制条件。综上所述，笔者认为急性脑出血患者NLR与早期神经功能恶化的关系仍需进一步研究。

此外，本研究中恶化组入院时脑出血体积、神经功能损伤严重程度及破入脑室与非恶化组相比均有差异，logistic回归分析NIHSS为早期神经功能恶化的危险因素，与既往研究[21]一致。

本研究为小样本单中心研究，且对于早期神经功能恶化的评估存在一定的主观性，患者样本采集及影像学检查的时间不固定，今后仍需进一步证实NLR与早期神经功能恶化的相关性。总之，本研究初步探讨了急性脑出血患者NLR与早期神经功能恶化的关系，提示入院时NLR不是急性脑出血早期神经功能恶化的危险因素，特别是在超早期。综合分析炎症指标及入院时神经功能损伤程度，有助于早期识别高危患者。

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