精神分裂症临床分期模型的研究进展

徐园园 贾竑晓，2*

(1.首都医科大学附属北京安定医院中西医结合研究室, 北京 100088；2. 北京市精神疾病诊断与治疗重点实验室, 北京 100088)

精神分裂症是一种严重的精神疾病，其临床症状复杂多样。当疾病发展到一定阶段，根据患者的主要临床相可以分成不同的临床亚型，而临床分型对药物选择、预后估计和病因学研究有一定的指导意义。然而，由于精神分裂症被认为是一种慢性恶化性疾病，基于临床亚型的诊断一般是不会随着疾病进程进行修改的，而目前精神分裂症的两个主要诊断系统，国际疾病分类(International Classification of Diseases，ICD)和精神疾病诊断与统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)，从第1版开始已经进行过多次修订，而最新的DSM-V和ICD-11草案仍没有纳入长期争论的临床分期的概念[1]，而在医学的其他领域，临床分期有着广泛的应用，如肿瘤的分期和心血管疾病的分期。临床分期能够区分早期轻微临床症状，立足于早期干预，能产生更好的临床效果、预后和功能恢复。因此，对精神分裂症的研究同样需要临床分期来更多的关注疾病的纵向进程和不同疾病阶段。

精神分裂症的进程是一个持续性的疾病进程，临床分期不同于传统的诊断标准，是一种更为精细的诊断形式，它不仅定义了疾病在某一时间点的进展程度，而且确定了患者处在持续性病程的哪一阶段。临床分期连接治疗选择和预后，其在前者的作用比后者更重要，特别是早期成功的治疗可能会改变诊断，阻止精神分裂症的扩展分化、进展和慢性化[2]。

1 临床分期模型

临床分期不仅涉及横断面临床定义，也涉及更广泛地对于疾病程度或进展的生物-心理-社会的定义。因此，除了症状的严重性、持续性和复发，生物变化和社会影响也被绘制到定义。由于缺乏相对客观的临床指标，在精神疾病领域，临床分期的发展相对缓慢。

基于疾病病程的第一个精神分裂症分期模型在1993年由Fava等[3]提出，他们基于精神分裂症的纵向发展，将精神分裂症分为5期：1期为前驱期，主要是情感和阴性症状，伴随着功能的恶化；2期是急性发作；3期是残留症状期；4期是亚慢性症状期，症状持续时间超过6个月，少于2年；5期是慢性症状期，症状持续时间超过2年。而之后新模型的建立就是基于Fava等提出的5期的分期模型。Birchwood等[4]提出了关键期的概念，即症状首次发作后持续3年，该期起决定性的作用，并提出对关键期的干预应该关注症状和心理社会因素。而Lieberman等[5]提出了一个略有不同的分期模型，将精神分裂症分为4期：发病前期、前驱期、发病/加重期、慢性/残留期。Singh等[6]使用诺丁汉发病时间表(Nottingham Onset Schedule，NOS)将精神分裂症的发展描述为3个时期：前驱期、首次发作期、慢性期。

随后，McGorry等[7-9]提出了另一种分期模型。将精神分裂症分为以下几期，0期定义为患精神病的风险增高，但目前无症状。1a为轻度或非特异性精神病性症状，轻度功能改变或下降。1b为中度但未达诊断阈值的症状。2期为首发精神病的发作(或严重情绪障碍躁狂或抑郁)。3a为首发治疗后的不完全缓解，3b为精神病性(或情绪障碍)障碍的复燃或复发。3c为多次复发，疾病所累及的广度及影响出现客观上的恶化。4期为严重、持续、无法缓解的病程。KlosterKötter[10]考虑到前驱症状和高风险心理状态的存在，将McGorry课题组提出的0期进一步分为超危期、首次发作期、关键期(首次发作后持续2～5年)，并强调3个时期有不同的诊断和治疗意义。Agius等[11]减少了McGorry分期模型的各期，提出将精神分裂症分为高危期、首次发作期、关键期、慢性期。

Cosci等[2]整合以往提出的分期模型，基于精神分裂症进展的基本步骤，以疾病的纵向进展为基础，将精神分裂症分为：1期为前驱期并伴有功能恶化；2期为急性起病期；3期为残留症状期；4期为慢性期(症状衰减或持续)。而近期澳大利亚皇家和新西兰精神病学院发布的精神分裂症及相关疾病临床实践指南[12]对McGorry分期模型的各期进行了进一步的描述。

上述各种临床分期模型，虽然对精神分裂症具体分为哪几个期有不一样的观点，但是都强调了分期的作用，以及不同分期与神经生物学改变、早期预防、治疗和预后密切相关[13]。

2 精神分裂症各临床分期的描述

临床分期连接治疗选择和预后，根据疾病所处的分期，对疾病早期阶段的相关治疗比疾病后期再给予治疗更重要，早期成功的治疗可能会防止疾病进展到随后的阶段，甚至可以缓解和治愈。而根据疾病进展所定义的各阶段，为面向预防的干预措施创建了一个框架，使疾病预防进展到更高级的阶段，或回归到早期阶段，而这需要一个准确的了解哪些因素影响从一个阶段到下一个阶段，包括社会、生物和个人风险和保护因素。因此如果精神分裂症每一阶段的相关症状、治疗目标、干预措施被更明确的确定，临床医生可以根据患者所处的疾病时期对疾病进行更好的个体治疗。

2.1 精神病前期或前驱期

大部分精神分裂症患者在症状被诊断之前，往往有一个前驱期，该期先于急性期出现非特异性症状，包括性格、行为、情绪、社会功能等多方面的变化。该期的临床症状为：存在一级亲属患有精神分裂症；可能存在短暂间歇性精神病性症状、弱化的阳性症状、遗传风险和功能退化精神病风险综合征；患者功能水平下降。该期治疗目标是避免、延迟、减少过渡成为精神病的风险，如果能对该期进行早期识别和干预，就能有效的缩短精神分裂症的未治期(duration of untreated psychosis,DUP)。干预措施是针对目前出现的症状的治疗，并减少恶化和首次发作出现的风险。在药理水平上，不同研究[12，14-15]已经测试了使用低剂量抗精神病药物的有效性，同时伴随心理治疗，而心理治疗的目标是提高患者对疾病的认识，促进患者适应，增加自尊、应对策略和适应功能，减少情绪变化和其他疾病的合并症，控制与阳性症状存在相关的压力，防止复发。

2.2 急性期

该期出现明确的阳性症状，包括妄想、幻觉、严重的言语和行为紊乱。这一阶段的干预目标是征集患者和促进药物治疗的依从性；分析疾病适应过程；临床评价疾病和不同的治疗方案，以及情感和情绪状态症状的干预。使用最佳剂量的非典型抗精神病药物进行治疗。一旦急性症状得到控制，患者就进入关键期[4]。

2.3 关键期

该期持续3至5年，症状以中度至重度阳性症状、中度认知恶化为主，以及中度阴性症状，可能出现社会隔离和破坏行为。这一阶段是患者放弃药物治疗、复发和自杀风险最大的阶段，因此，应对这3个方面进行干预，其目标是治疗残留的精神症状、阴性症状、情感障碍及预防复发。

2.4 亚慢性期

该期的特点是患者很容易复发，症状以轻微和中度残留的阳性症状或阴性症状为主，因此这一阶段的主要目标是使患者长期稳定和再适应社会。临床实践指南[12]推荐综合治疗方案，主要解决患者的认知症状和社会脱节问题。

2.5 慢性期

该期为自初次发病以来病程持续时间超过五年，疾病不断恶化和反复复发，存在阴性症状和严重的残留症状，情感表达与内心体验不协调，社交退缩。治疗应主要从减少锥体外系症状和促进治疗依从性上使用抗精神病药物，并结合认知和社会康复的综合心理治疗为主，减少注意和知觉等认知功能的损害，改善社会与人际功能，提高生活质量。

3 精神分裂症各临床分期的病理学指标及其临床指导意义

临床分期模型的理论支持是病理学指标在持续性进程中的进展，将精神分裂症的发展分为前驱期、首次发作期和慢性期3个阶段，免疫学异常发现为临床分期模型提供了证据[16]。在前驱期，白细胞介素-4(interleukin-4, IL-4)是唯一显著增加的细胞因子；在首发精神分裂症患者，外周干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、IL-1RA、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、sIL-2R, 转化生长因子-β(transforming growth factor-β， TGF-β)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)显著增高，IL-4显著降低；在慢性患者急性加重期，IFN-γ、IL-1RA、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、sIL-2R、TGF-β和TNF-α显著增加， IL-4和IL-10显著降低，且急性期经过抗精神病药物治疗后，IL-1β、IL-4和IL-6显著降低，IL-12和sIL-2R升高；在慢性期，IL-6、TNF-α、sIL-2R和IL-1β升高， IFN-γ下降[17]，对于精神分裂症不同发展阶段的细胞因子变化仍需进一步的研究。此外，研究[18]显示黏附分子可能是精神分裂症临床分期和新的靶向免疫标志物，特别是可溶性细胞间黏附分子-1(soluble intercellular cell adhesion molecule-1，sICAM-1)，sICAM-1在精神分裂症早期处于正常水平，而在晚期明显升高。除了免疫学异常，研究[19]显示精神分裂症患者的失匹配负波随着临床分期的进展呈现频率异常的衰减。

各阶段在大脑解剖和功能上也有差异性变化，在前驱期，患者脑功能连接异常主要在额下回(布罗卡区)[20]，同时脑岛、扣带回、颞上回的体积减小，额叶皮质变薄[21]，而这些易患危险因素可能有助于预测精神分裂症的转变。在首次发作期，脑功能连接异常主要在额叶，大部分在额下回(布罗卡区)；额叶、颞叶(特别是颞上回)、岛叶和顶叶的灰质减少。在慢性期，脑功能连接异常扩展到大脑更广泛的区域，丘脑的变化在慢性期有显著的变化，包括丘脑-额叶连接减少、丘脑-颞叶和丘脑-感觉运动区的连接增加；也有海马体积减小，以及脑室的改变[22]。因此，全脑的多模态预测结合临床分期模型在未来应更广泛的应用于精神分裂症谱系和其他精神疾病。

因此，通过临床分期模型可以描述精神分裂症的发展过程，帮助临床医生选择与特定阶段相关的适当治疗，并认识到已知的生物学标记与疾病各阶段之间的关系[20]。对特定阶段的病理过程的识别有助于了解精神分裂症的病程，并确定对精神分裂症早期阶段至关重要的神经生物学标志物，而对早期阶段的有效干预可以阻断疾病进展甚至实现病程逆转。但是，现阶段仍缺乏识别各阶段的有力证据，准确的神经生物标志物与各阶段之间联系仍是需要进一步研究的方向[23]。

4 小结

精神分裂症大多为持续性病程，目前尚无特异性的标示为精神分裂症的特征性症状，现有DSM和ICD诊断系统仅仅是对症状的描述，对精神分裂症的分类是不够的，必须考虑疾病的病程和进展。临床分期模型作为精神分裂症纵向进展的一个适当的评估工具，不同于传统的诊断实践，它不仅定义了疾病在某一时间点的进展程度，而且确定了患者处在持续性病程的哪一阶段。根据临床分期进行早期干预，从而阻止精神疾病的发病或阻止疾病的进展，根据疾病所处阶段进行具体治疗，从而使疾病治疗具体化。临床分期结合生物、社会、个体和家庭因素，是一个完整的精神分裂症的诊断和治疗模式，即使现有的分期模型对各阶段之间的界限没有明确的定义，但是对患者的诊断和治疗，尤其是对年轻人的早期干预仍具有重大的意义。因此，临床分期为克服目前诊断系统的一些局限性和促进早期干预提供了理想的手段。

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