重叠综合征与肺血栓栓塞症发病率的横断面调查

谢 江 李 菲

(首都医科大学附属北京安贞医院呼吸与危重症科，北京 100023)

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea, OSA)表现为夜间反复出现的呼吸暂停，伴低氧血症，白天嗜睡，未来心血管事件风险增加[1]。本课题组前期的研究[2]显示OSA与肺血栓栓塞症(pulmonary embolism，PE)的发病有一定的相关性，主要与OSA相关的低氧导致的高凝有一定的关系。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)为不可逆的通气功能障碍，严重患者出现缺氧和二氧化碳潴留。有研究[3-4]显示OSA与COPD均与心肺血管疾病的发生风险增加及预后不良有关。但是目前尚没有研究关注重叠综合征(OSA合并COPD)是否与PE发病具有相关性。考虑OSA与COPD合并使得夜间缺氧更加严重，高凝和栓塞性疾病的风险可能更高。本研究将通过回顾性数据，分析重叠综合征与PE发病率的相关性，研究结果将为PE的防治提供依据。

1 对象与方法

1.1 临床资料

研究以1 939名于2011年1月至2014年12月在首都医科大学附属北京安贞医院接受睡眠监测的患者作为研究对象。排除标准：既往诊断OSA并接受气道正压、手术、口腔矫治器等治疗的患者。COPD和PE的诊断由医生根据临床表现、体征、肺功能、影像学(肺动脉CT造影、肺通气灌注扫描或者肺动脉造影)等确定，并且需符合当时《GOLD颁布的COPD全球策略》[5]和《欧洲肺栓塞诊疗指南》[6]。同时罹患OSA与COPD者诊断重叠综合征。

1.2 睡眠监测

采用Embletter 便携式睡眠呼吸监测设备(美国邦德公司)记录夜间10点至清晨6点睡眠呼吸事件。安装导联包括：口鼻气流、呼吸热敏、经皮指端氧饱和度、呼吸感应式胸腹运动体积描记、体位、心电图监测等。采用美国睡眠医学会标准判读呼吸事件[7]。计算呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index, AHI)，即平均每小时睡眠中呼吸暂停和低通气的次数，并以AHI ≥5/h作为诊断OSA的标准。主要研究者负责数据的管理和质量控制；数据库完成后抽样10%，以复习病例的方式评估数据资料的准确性。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件包进行统计学分析。Kolmogorov-Smirnov检验结合条图确定连续变量不符合正态分布，故以中位数(四分位间距)表示；分类变量以例数(百分比)表示。连续变量比较采用Wilcoxon’s秩和检验；分类变量比较采用χ2检验。多因素Logistic回归分析PE的独立相关因素；矫正的混杂因素包括两组差异有统计学意义的年龄、体质量指数(body mass index, BMI)、AHI、睡眠平均氧饱和度(meanSaO2)、高血压和糖尿病以及性别。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

与非重叠综合征患者(n=1 852)相比，诊断为重叠综合征的患者(n=87)年龄较大，BMI高；meanSaO2显著偏低；高血压、糖尿病患病率高，详见表1。与单纯OSA患者相比，重叠综合征患者的AHI更高[16(8,34)/hvs19(9,61)/h,P=0.044]，meanSaO2更低[93%(91%, 94%)vs91%(88%, 92%),P<0.001]。

矫正年龄、BMI、AHI、meanSaO2、高血压、糖尿病和性别等因素后，在多因素Logistic逐步回归模型中，重叠综合征患者比非重叠综合征患者发生PE的概率高(OR3.78, 95%CI1.28～9.82,P=0.018)。亚组分析显示，男性患者重叠综合征与PE的发病高度相关(OR5.16, 95%CI1.21～36.01,P=0.025)，而女性患者二者的发生并没有显著相关性。详见表2。

在多元Logistic回归模型中选用Enter法确定的与PE发生的相关因素分析结果。meanSaO2低于总体人群中位数(93%)与PE的风险度增加相关(OR2.82, 95%CI1.27～6.61,P=0.011)。高血压病也与PE的发生独立相关(OR4.05, 95%CI1.43～14.58,P=0.007)。年龄、AHI、BMI作为连续变量，与PE发生的相关性未达统计学意义。详见表3。

表1 1 939名研究对象的基本特征Tab.1 Clinic characteristics of 1 939 patients for investigation [M(P25，P75),n(%)]

表2 重叠综合征与非重叠综合征患者肺栓塞危险度比较Tab.2 Odds of pulmonary embolism in patients with versus without overlap syndrome

3 讨论

本研究的主要发现是同时罹患COPD与OSA的重叠综合征患者发生PE概率显著升高，尤其是男性患者。重叠综合征患者夜间血氧饱和度偏低，可能与血液高凝和栓塞性疾病概率增高有关。本研究提示重叠综合征可能应该被纳入PE等栓塞性疾病的重要相关因素，需要有研究证实对重叠综合症的积极干预是否可降低PE发生和复发的风险。

表3 PE发病的相关因素分析Tab.3 Factors associated with PE prevalence

OSA作为心血管疾病的重要危险因素已经被公认[1]。近年来，有数个研究[8-10]开始关注OSA与PE发病的潜在关系。OSA导致PE高发的具体机制尚不清楚，笔者此前的研究[11]显示OSA患者存在高凝，需要较大剂量的华法林维持抗凝指标于正常范围，而部分OSA患者停止抗凝后，迅速恢复高凝状态，甚至出现PE的复发。笔者推测，高凝可能是OSA患者发生PE的重要致病因素，而间歇缺氧显然是高凝的原因。重叠综合征患者与单纯的OSA患者相比，同时存在上气道和下气道的阻塞[12]。另外，由于胸内过度充气、呼吸机疲劳，肺通气驱动力下降，这些患者低氧血症和高碳酸血症发生率可能更高。值得注意的是，OSA与COPD的致病基础存在相似，也有不同。例如同样是缺氧，OSA导致间歇性夜间低氧血症，COPD导致持续低氧伴二氧化碳潴留。因此COPD与OSA可能通过不同的机制达到协同的致病效应。正如本研究所显示，重叠综合征患者比单纯OSA人群的低氧血症更严重，而后者在本研究中，是与PE的发生关系最密切的因素。综上所述，重叠综合征患者出现严重的低氧血症、高凝状态，从而加剧栓塞性疾病发生的概率。

虽然PE在男性患者的发病率低于女性，但是重叠综合征与PE发病的密切关系在男性患者尤其显著，而在同时期的女性研究对象并未显示显著相关。这一现象的具体原因本文结果尚不能解释而需要更多的研究来阐述。但是考虑重叠综合征(或者COPD与OSA各自的)的男性患者发病率很高，其与PE等心肺血管疾病的关系尤其值得高度关注。

持续正压通气(continuous positive airway pressure, CPAP)是OSA治疗的主要手段；而考虑COPD患者存在低通气，双水平呼吸机既改善肺通气，又能解除气道梗阻，因此是重叠综合征治疗的合理选择，尤其是二氧化碳潴留的患者。尽管新近发表的睡眠呼吸暂停心血管事件(sleep apnea cardiovascular endpoints， SAVE)研究[13]质疑CPAP治疗对于心血管疾病患者预后的改善作用，但是该研究排除了严重低氧的OSA患者。需要关注，对于合并严重低氧血症的重叠综合征患者，气道正压治疗是否降低高凝状态，从而减少PE等栓塞性疾病的发生及再发的风险。有趣的是，在本课题组此前的研究中[2]，OSA患者需要大剂量的抗凝药华法林维持凝血指标在治疗范围内。气道正压治疗后的重叠综合征患者缺氧改善，高凝状态亦被纠正，因此有可能需要减少常规华法林剂量，从而降低出血发生的风险。

本研究收集了数量较多临床和睡眠医学资料。睡眠监测结果均由与本研究没有关系的睡眠技师判读，结果较为客观。本研究最主要的缺陷在于回顾性研究只能提供相关性的结论，而不能推导出重叠综合征导致PE的发生。另外，由于缺乏COPD的分级，无法实施更详细的亚组分析。同时COPD的诊断完全取决于临床医师，因此回顾性的研究可能漏诊部分COPD患者。

综上所述，本研究证实重叠综合征与PE的发生存在显著的相关。尤其是男性重叠综合征患者发生PE的概率较高。因此重叠综合征应该得到临床更多的重视。下一步的研究应关注气道正压治疗是否降低PE等栓塞性疾病的发生及停药后复发的风险。

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