幽门螺杆菌感染现状及临床治疗研究进展

欧廷宏 向平 周卫华

[摘要]幽门螺杆菌（Hp）感染是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等消化道疾病的主要致病因素。根除幽门螺杆菌可以促进溃疡愈合，防止消化性溃疡复发及并发症；同时降低胃癌发病率。我国Hp感染率高且对抗生素耐药率不断上升。如何选择有效、经济和不良反应低的方案进行根除Hp治疗是每个临床医生必需面对的问题。

[关键词]幽门螺杆菌；三联疗法；铋剂四联疗法；抗生素耐药；个体化治疗

[中图分类号] R573.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）2（b）-0028-04

The current status of Helicobacter pylori infection and the progress of clinical treatment

OU Ting-Hong1 XIANG Ping1，2 ZHOU Wei-Hua1

1.The Medical Academy of Jishou University，Hunan Province，Jishou 416000，China；2.Department of Gastroenterology， the First Affiliated Hospital of Jishou University in Hunan Province，Jishou 416000，China

[Abstract]Helicobacter pylori （Hp） infection is the main pathogenic factor of chronic gastritis，peptic ulcer，gastric cancer and other digestive tract diseases.Eradication of Hp can promote ulcer healing and prevent recurrence and complications of peptic ulcer.While reduce that incidence of gastric cancer.Hp infection rate is high and antibiotic resistance rate is increasing in China.How to choose an effective，economical and low-adverse-reaction regimen to eradicate HP is a problem that every clinician must face.

[Key words]Helicobacter pylori；Triple therapy；Bismuth quadruple；Antibiotic resistance；Tailored treatment

自1983年發现幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）以来，Hp感染逐渐成为全球备受关注的公共卫生问题。Hp感染是胃炎、胃十二指肠溃疡、消化不良的主要病因；且Hp感染与胃癌、胃淋巴瘤等恶性肿瘤发生密切相关。根除幽门螺杆菌被认为是胃癌的一级预防措施，也是胃癌防治的研究热点。面对Hp感染率、耐药率逐年上升，如何规范选择高效、经济、副作用少的治疗方案，是每个临床医生不能回避的问题。本文对Hp感染现状及其治疗研究进展报道如下。

1幽门螺杆菌的概述

Hp是革兰阴性、单级、螺旋形弯曲、多鞭毛、末端钝圆的细菌。1983年最早由澳大利亚医生巴里（Barry）和罗宾（Robin），首次从慢性活动性胃炎患者的胃黏膜活检组织中分离成功，并培养出幽门螺杆菌，原称幽门弯曲菌。Hp是微需氧菌，在绝对厌氧环境下不能生长。Hp感染不存在“Hp携带”状态，不能自发清除，大部分患者无症状。1994年，国际癌症研究机构（IARC）将Hp定义为胃癌的Ⅰ类致癌因子[1]。Hp感染是导致Hp相关性胃炎及消化性溃疡病的主要致病因素。Hp能在人与人之间传播，因此Hp胃炎被定义为一种感染性疾病，同时也是一种传染病[2]。

2 Hp感染现状与耐药的情况

幽门螺杆菌是特别常见的细菌，全球近一半以上人口感染幽门螺杆菌，在不同地区和不同年龄段人群都有分布。发展中国家Hp感染率高，感染年龄偏小，而我国是感染率较高的发展中国家。自然人群Hp感染在我国成人感染率达41.5%～72.3%，幽门螺杆菌感染与经济、地域环境、生活条件有关[3]。

幽门螺杆菌对抗生素耐药是公共卫生部门面临的十分严峻的问题。Hp耐药与患者性别和年龄等因素相关，分为继发耐药和原发耐药。常用于Hp根除治疗6种抗生素中，克拉霉素原发耐药率为20%～50%，甲硝唑高达40%～70%，左氧氟沙星达20%～50%。且克拉霉素和甲硝唑双重耐药耐药率>25%[4]。Ji等[5]学者研究显示，Hp对克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑耐药率分别为17.63%、21.37%和95.5%；Hp对甲硝唑+克拉霉素双重耐药率为17.01%，对甲硝唑+左氧氟沙星双重耐药率为18.64%；克拉霉素+左氧氟沙星双重耐药率为7.07%；Hp对克拉霉素+左氧氟沙星+甲硝唑三重耐药率为6.51%。我国广东省Hp克拉霉素的耐药率达27.6%，广西地区Hp克拉霉素耐药率达31.3%[6]。据研究报道显示[7]，重庆城市患者Hp甲硝唑耐药率为82.88%，克拉霉素耐药率为19.82%，左氧氟沙星耐药率为24.32%，Hp甲硝唑耐药率高可能与其价格低廉，广泛用于妇科及口腔科疾病的治疗有关；Hp多重耐药（甲硝唑、克拉霉素、氟喹诺酮类三重耐药）我国达11.5%[8]，给临床医师选药及根除Hp感染带来了极大的困难，与治疗失败紧密相关。

3 Hp感染的诊断

3.1侵入性方法

侵入性方法主要依赖于胃镜活检，如胃黏膜涂片染色镜检、快速尿素酶试验（RUT）及病原学细菌培养、组织病理切片染色镜检、相关基因检测等方法。

3.2非侵入性方法

非侵入性方法包括不依赖胃镜检查，如尿素呼气试验（UBT）、Hp抗原或抗体检测。Hp抗体检测只适用于在自然人群中普查，而不能反映是目前感染或者根除Hp情况。Hp检查方法灵敏性及特异性不同，能导致不同的筛查感染率。国际共识认为粪便抗原检测的准确性与呼气试验相当[9]。UBT检查是灵敏度高，特异性强，快速简单，无创的诊断方法。UBT检查阳性是Hp感染最为直接证据，对Hp检测的灵敏度高，是目前临床广泛使用[10]的诊断方法。

4 根除Hp感染的意义

首先，根除幽门螺杆菌感染是治疗消化性溃疡病的基石，也是溃疡愈合及防止复发的主要措施。长期需NSAIDs治疗同时合并Hp感染的患者能从根除Hp治疗中获益[11]，对合并有消化性溃疡的心脑血管病（长期口服阿司匹林）患者是极其有益。其次，研究表明在所有恶性肿瘤中，胃癌导致的死亡排名第三；医疗成本效益分析的研究结果显示，根除Hp感染可减少胃癌治疗相关的医疗费用[12]。

更重要是根除Hp治疗能降低胃癌发病率。胃癌发病降低的程度与Hp根治的早晚及胃内黏膜萎缩程度密切相关。根除Hp治疗能逆转胃黏膜萎缩，阻断萎缩的病程进展，降低胃癌的发生；胃黏膜萎缩、肠化生发生前进行根除Hp感染，防癌效果最明显。通过对Hp感染人群进行大规模Hp根除[13]的研究结果显示Hp感染率可明显降低，消化性溃疡、胃癌发生率；对Hp阳性无症状患者进行根除治疗，其胃癌发生率明显降低。

5 Hp治疗方案对比分析

Hp原发性耐药产生与同类抗生素交叉耐药相关，而继发性耐药主要与治疗方案的选择相关[14]。迄今尚无单一抗生素能有效根除Hp，使用一种抗生素根除率低，且易导致耐药；故推荐两种以上抗生素联合抗Hp治疗。

5.1三联疗法与序贯疗法对Hp根除率疗效的分析

根据马斯特里赫特共识（MaastrichtV）建议，在克拉霉素耐药率低（<15%）地区，推荐三联疗法作为经验性一线治疗方案[15]。疗程7～14 d，推荐14 d；适当延长疗程时间可提高Hp根除率。意大利学者Zullo等首次提出了序贯疗法。该疗法在克拉霉素和甲硝唑低耐药的情况下优于三联疗法，在克拉霉素和甲硝唑双重耐药时没有明显优势[17]。有meta分析表明[16]，序贯疗法优于三联疗法，这是一种较新的疗法，为Hp感染患者带来新的希望。

5.2三联疗法与铋剂四联疗法对Hp根除率疗效分析

铋剂四联疗法由PPI+铋剂+2种抗菌药组成，推荐疗程10～14 d，以14 d为最佳。铋剂为胃黏膜保护剂，能够促进溃疡愈合及降低相关消化酶的活性。铋剂直接杀灭Hp使其耐药地区根除率增加30%～40%，且不产生耐药，短期使用安全性高[5]。据报道克拉霉素耐药区铋剂四联疗法比三联疗法（82%vs.62%）具有对Hp更高的根除率。因此MaastrichtV共識推荐含铋剂四联疗法为克拉霉素耐药区域以及双重耐药（克拉霉素和甲硝唑）区的一线治疗方案[18]。目前，我国克拉霉素耐药率已达20%～40%，属于高耐药区[19-20]。克拉霉素耐药低于15%地区推荐三联疗法，含铋剂四联疗法则为替代治疗措施。虽然铋剂有一定的肾毒性和神经毒性，但研究结果显示，铋剂四联疗法与标准三联疗的副作用和依从性相同[21]，副作用并未增加。

5.3伴同疗法与序贯疗法对Hp根除率疗效的分析

1998年首次提出伴同疗法，疗程5～7 d，但Hp根除率非常高。多项研究显示，疗程相同、药物剂量相同的伴同疗法与序贯疗法对Hp根除率效果相当，其副作用发生率相同，两种治疗方案的耐受性、依从性均良好[22]。meta分析结果显示5 d或者7 d的伴同疗法优于7 d或者10 d的三联疗法，且伴同疗法比序贯疗法给药更简单[23]。韩国的研究也显示[24]，伴同疗法优于序贯疗法。Hp对抗生素耐药存在地域性，有条件地区可根据药敏试验结果选用敏感抗生素，提高Hp根除率，减少其耐药菌株的产生。

5.4个体化口腔治疗新认识

针对Hp耐药、宿主CYP219基因多态性等问题，国内外专家提出了Hp个体化治疗方案。通过检测克拉霉素的敏感基因型及患者的CYP2C19基因多态性，根据检测结果制定个体化治疗方案，提高Hp根除率，降低耐药率及医疗费用[25]。

国内对Hp感染治疗的研究策略还包括抗生素不同组合搭配及调整给药顺序、个体化口腔治疗和肠道微生态菌群的治疗。其中个体化口腔治疗是比较新的治疗策略。研究显示个体化口腔清洁治疗能增加Hp根除率[27]。口腔Hp感染也越来越受到学者的关注，是Hp感染和防治的研究热点[26]。口腔清洁可降低口腔内Hp的细菌滴度，降低口腔Hp感染率。研究显示漱口液添加多聚赖氨酸复合体（L-GML）可增加口腔Hp的清除率[28]。L-GML通过改变细胞膜渗透性，使细胞肿胀、破裂从而导致Hp死亡[29]，局部使用不增加耐药性，不会发生过敏反应。叶国钦等[30]报道显示口腔Hp阳性者用含多聚赖氨酸复合体的漱口液，连续漱口2个月，复查Hp阴转率为81.9%。

口腔Hp定植，与Hp感染根除失败、复发及再感染存在密切相关。我国Hp感染者近70%属于胃Hp感染同时合并口腔Hp感染；Hp感染与经济、生活条件及文化水平密切相关。相互夹菜、共用餐具、父母或老人用嘴试奶温、咀嚼食物后喂给孩子等不注意饮食卫生和不良传统习惯的行为增加Hp感染。提倡用公筷、公勺吃饭，碗筷注意清洗干净并消毒，能减少Hp感染。

6 问题及展望

目前无法对幽门螺杆菌进行体外培养和药敏试验，根除Hp感染主要为经验性治疗。我国各地广泛存在Hp对抗生素耐药，且耐药率逐年上升，而有限可选用的抗生素也增加根除Hp感染难度。因此根据各地经济状况及医疗资源条件，推选合理的治疗方案，实施个体化治疗，减少Hp耐药率产生和提高根除率。

臨床积极开展新疗法及新药物的临床实验，如西医联合中医中药、口腔洁治护理、肠道微生态等；新疗法缓解症状、提高Hp根除率，降低抗生素不良反应、克服耐药发生等作用需通过临床实验进行验证。幽门螺杆菌疫苗是预防、控制Hp在人与人之间感染的理想方法，目前暂无特效的疫苗预防Hp感染。幽门螺杆菌疫苗的研发受到全世界专家的青睐；目前Hp疫苗处于临床试验阶段，该疫苗能否增加抗生素对Hp的敏感性和真正起到预防Hp感染的作用，尚待进一步研究证实。

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（收稿日期：2017-09-29 本文编辑：白 婧）