不同重组人组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗时机对急性脑梗死伴心房颤动患者临床疗效及出血事件影响的对比研究

张丹丹

目前，重组人组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓治疗是急性脑梗死主要治疗方案之一，其溶栓治疗时机与溶栓治疗效果相关［1］。既往研究结果显示，心房颤动是缺血性脑卒中的主要危险因素之一［2］，心房颤动发生后栓子体积增大，对溶栓治疗药物反应降低，易发生颅内出血性转化［3］，故急性脑梗死伴心房颤动患者能否采用溶栓治疗至今仍存在较大争议。近年欧洲一项多中心回顾性研究证实，rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死伴心房颤动患者的临床获益与未伴心房颤动患者相近，但具体治疗时机尚缺乏证据支持［4］。本研究旨在比较不同rt-PA静脉溶栓治疗时机对急性脑梗死伴心房颤动患者临床疗效及出血事件的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）发病至溶栓治疗时间≤4.5 h；（2）首次发生脑梗死。排除标准：（1）有颅内出血、颅脑创伤、脑梗死及心肌梗死病史者；（2）近6个月内出现消化道或泌尿道出血者；（3）近4周内行动脉穿刺者；（4）合并严重肝肾功能障碍、恶性肿瘤者；（5）国际标准化比值（INR）＞1.5者；（6）近48 h内行抗凝治疗者；（7）对本研究所用药物过敏者；（8）临床资料不完整者。

1.2 一般资料 选取湖北省荆门市第二人民医院2015年3月—2017年7月收治的急性脑梗死伴心房颤动患者107例，均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》［5］中的急性脑梗死诊断标准，且心电图检查显示存在心房颤动。根据rt-PA静脉溶栓治疗时机不同将所有患者分为A组57例和B组50例，两组患者性别、年龄、发病至溶栓治疗时间、收缩压、舒张压、血小板计数、INR、吸烟率及合并症比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经湖北省荆门市第二人民医院医学伦理委员会审核批准，所有患者家属知情同意并签署知情同意书。

1.3 治疗方法 两组患者均给予降脂、降糖、控制血压、营养神经及纠正水电解质酸碱平衡紊乱等治疗，在此基础上，A组患者于发病后3.0～4.5 h、B组患者于发病后3.0 h内行rt-PA静脉溶栓治疗，具体如下：rt-PA（德国Boehringer-Ingelheim生产，国药准字S20110051）0.9 mg/kg，总剂量＜90 mg，首先将总剂量的10%于1 min内静脉注射完毕，剩余剂量在1 h内缓慢静脉滴注。溶栓治疗后24 h内无出血症状者给予阿司匹林或阿司匹林联合氯吡格雷行抗血小板聚集治疗。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.4 观察指标 （1）比较两组患者溶栓治疗前、溶栓治疗后24 h、溶栓治疗后7 d美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分，NIHSS评分越高提示神经功能缺损程度越重。（2）比较两组患者溶栓治疗后24 h、7 d溶栓有效率，以NIHSS评分0～1分或下降＞4分判定为溶栓有效。（3）随访3个月，评估两组患者预后，以改良Rankin 量表（mRS）评分0～2分定义为预后良好、mRS评分3～5分定义为预后不良、mRS评分6分定义为死亡。（4）记录两组患者随访期间出血事件发生情况，包括出血性梗死、脑实质出血及症状性脑出血。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据处理，计量资料以（x±s）表示，采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验；等级资料分析采用秩和检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 NIHSS评分 两组患者溶栓治疗前和溶栓治疗后7 d NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；B组患者溶栓治疗后24 h NIHSS评分低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.2 溶栓有效率 A组患者溶栓治疗后24 h溶栓有效率为29.8%（17/57），溶栓治疗后7 d为35.1%（20/57）；B组患者溶栓治疗后24 h溶栓有效率为52.0%（26/50），溶栓治疗后7 d为60.0%（30/50）。B组患者溶栓治疗后24 h、7 d溶栓有效率高于A组，差异有统计学意义（χ2值分别为9.29、12.33，P＜0.05）。

2.3 预后 随访3个月，两组患者预后比较，差异无统计学意义（u=0.83，P＞0.05，见表3）。

2.4 出血事件发生率 两组患者随访期间出血性梗死和症状性脑出血发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；B组患者随访期间脑实质出血发生率低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表4 两组患者随访期间出血事件发生率比较〔n（%）〕Table 4 Comparison of incidence of bleeding events between the two groups during follow-up

3 讨论

《欧美临床诊疗指南》推荐将rt-PA静脉溶栓治疗作为符合溶栓治疗时间窗的急性脑梗死患者的首选治疗方案，且发病3 h内行静脉溶栓治疗效果及安全性较高，2008年ECASSⅢ研究将溶栓治疗时间窗扩大至4.5 h［6］。国外相关研究结果显示，发病后3.0～4.5 h和发病后3 h内行静脉溶栓治疗的患者预后良好率和病死率相近，但发病后3.0～4.5 h行静脉溶栓治疗的患者症状性脑出血发生风险较高［7］。

美国国立神经病学与卒中研究所进行的相关研究表明，心房颤动是行溶栓治疗患者预后不良的影响因素［8］。但SUSUMU等［9］研究结果显示，伴心房颤动的急性脑梗死患者行静脉溶栓治疗后神经功能损伤改善效果与未伴心房颤动的急性脑梗死患者相似。分析上述研究产生差异的原因可能与研究对象基线资料、发病至溶栓治疗时间不同有关。急性脑梗死伴心房颤动患者发病急骤，易并发大脑中动脉栓塞，具有梗死面积较大、病情危重、病死率较高等特点；同时，大面积脑梗死亦是导致患者发生出血事件的重要危险因素［10］。

本研究结果显示，B组患者溶栓后24 h NIHSS评分低于A组，溶栓后24 h、7 d溶栓有效率高于A组，提示发病后3 h内行rt-PA静脉溶栓治疗能更迅速地改善急性脑梗死伴心房颤动患者神经功能、提高溶栓有效率，分析其原因可能与早期应用rt-PA能快速增强栓子溶解能力、早期实现血管再通有关。CAPPELLARI等［11］研究结果显示，发病后3 h内行静脉溶栓治疗的脑梗死伴心房颤动患者溶栓治疗后6 h内血管再通率高达70%。但本研究结果显示，两组患者溶栓后7 d NIHSS评分及随访3个月预后间均无差异，提示发病后3 h内和发病后3.0～4.5 h行rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死伴心房颤动患者的预后相近。

颅内出血是rt-PA静脉溶栓治疗的主要并发症之一。流行病学调查显示，急性脑梗死伴心房颤动患者溶栓治疗后颅内出血发生率为17%～60%，其中梗死面积和发病至溶栓治疗时间是颅内出血的重要危险因素［12］。SHIROKANE等［13］研究结果显示，急性脑梗死伴心房颤动患者溶栓治疗后症状性颅内出血发生率为5%～10%，且症状性颅内出血仅在出现占位效应时才会导致神经功能损伤加重。本研究结果显示，B组患者随访期间脑实质出血发生率低于A组，提示发病后3.0～4.5 h行rt-PA静脉溶栓治疗可能增加急性脑梗死伴心房颤动患者脑实质出血发生风险，分析其原因可能与随着时间窗延长脑组织低灌注范围不断扩大有关［14］；但两组患者随访期间出血性梗死和症状性脑出血发生率间无差异，与既往研究结果相一致［15］。

综上所述，发病后3 h内和发病后3.0～4.5 h行rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死伴心房颤动患者的预后相近，但发病后3 h内行rt-PA静脉溶栓治疗能更迅速地改善患者神经功能、提高溶栓有效率、减少脑实质出血发生风险。本研究为单中心、非随机对照研究，样本量较小，缺少影像学评估资料，故所得结果需进一步研究证实。

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