低分子肝素钙联合利伐沙班治疗老年急性肺栓塞的临床疗效

张敏霞

肺栓塞是由内源性或外源性栓子堵塞肺动脉主干所致的肺循环障碍，是临床常见的急危重症之一。近年来，肺栓塞发病率呈逐年上升趋势，其病死率极高，已严重威胁到人们的生命健康及生活质量［1］。目前，肺栓塞的具体发病机制尚未完全明确，但肺栓塞主要由血栓栓子引起，故肺栓塞与血流淤滞、高凝状态及血管内皮细胞功能损伤有关［2］。既往研究结果显示，抗凝治疗是急性肺栓塞的主要治疗方法，且临床疗效较好［3-4］。低分子肝素钙和利伐沙班均具有强效抗凝作用［5］。本研究旨在观察低分子肝素钙联合利伐沙班治疗老年急性肺栓塞的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年3月—2016年4月陕西正和医院收治的老年急性肺栓塞患者104例，年龄＞60岁，均经肺部CT血管造影确诊。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组52例。对照组中男27例，女25例；年龄66～78岁，平均年龄（72.6±2.6）岁。观察组中男24例，女28例；年龄67～79岁，平均年龄（72.0±2.6）岁。两组患者性别（χ2=0.346，P=0.556）、年龄（t=1.177，P=0.239）比较，差异无统计学意义，具有可比性。本研究经陕西正和医院医学伦理委员会审核批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 排除标准［6］（1）合并严重感染者；（2）合并肝、肾功能障碍者；（3）合并肺源性心脏病者；（4）对本研究所用药物过敏者。

1.3 治疗方法 对照组患者采用低分子肝素钙联合华法林治疗，具体如下：低分子肝素钙注射液（四川菲德力制药股份有限公司生产，国药准字H20060190）5 000 U肌肉注射，1次/d；2 d后加用华法林钠片（上海信谊药厂有限公司生产，国药准字H31022123），3 mg/次，1次/d，连续治疗5 d；7 d后停用低分子肝素钙注射液，继续服用法华林钠片3～6个月。观察组患者采用低分子肝素钙联合利伐沙班治疗，具体如下：低分子肝素钙注射液5 000 U肌肉注射，1次/d；2 d后加用利伐沙班（Bayer Pharma AG生产，国药准字H20140132），10 mg/次，1次/d；7 d后停用低分子肝素钙注射液，继续服用利伐沙班3～6个月。

1.4 观察指标 （1）比较两组患者临床疗效，临床疗效判定标准［7］：以治疗后患者呼吸困难、胸痛等临床症状基本消失，栓塞症状完全缓解为显效；以治疗后患者呼吸困难、胸痛等临床症状好转，栓塞症状有所缓解为有效；以治疗后患者临床症状未改善、栓塞症状无变化甚至出现加重为无效。（2）记录两组患者临床症状消失时间，包括呼吸困难、胸痛、发绀。（3）比较两组患者治疗前后呼吸频率、心率及动脉血氧分压（PaO2）。（4）比较两组患者治疗前后肺功能指标：采用IOS肺功能检测仪检测患者肺功能指标，包括第1秒用力呼气容积（FEV1）、第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）、用力肺活量占预计值百分比（FVC%pred）。（5）比较两组患者治疗前后凝血功能指标：抽取患者静脉血2 ml，置于含0.2 ml枸橼酸钠的采血管中，采用法国Stago公司生产的STA-R型全自动血凝分析仪检测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）及血清纤维蛋白原（FIB）水平，采用酶联免疫吸附试验检测血清D-二聚体（D-D）水平。（6）比较两组患者治疗前后血清炎性因子水平：抽取患者空腹静脉血2 ml，分离血清置于-80 ℃冰箱中保存待测，采用酶联免疫吸附试验检测血清C反应蛋白（CRP）、白介素10（IL-10）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平，严格按照试剂盒说明书进行操作。（7）观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据处理，计量资料以（x±s）表示，采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验；等级资料分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 对照组患者显效45例（86.5%），有效4例（7.7%），无效3例（5.8%）；观察组患者显效21例（40.4%），有效16例（30.8%），无效15例（28.8%）。观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=4.786，P＜0.05）。

2.2 临床症状消失时间 观察组患者呼吸困难、胸痛、发绀消失时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 两组患者临床症状消失时间比较（x±s，d）Table 1 Comparison of disappearance time of clinical symptoms between the two groups

2.3 呼吸频率、心率及PaO2治疗前两组患者呼吸频率、心率及PaO2比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者呼吸频率和心率低于对照组，PaO2高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.4 肺功能指标 治疗前两组患者FEV1、FEV1%pred及FVC%pred比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者FEV1大于对照组，FEV1%pred和FVC%pred高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.5 凝血功能指标 治疗前两组患者PT、APTT及血清FIB、D-D水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者PT和APTT长于对照组，血清FIB水平高于对照组，血清D-D水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.6 血清炎性因子水平 治疗前两组患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

2.7 不良反应 治疗期间，对照组患者出现恶心、呕吐4例，不良反应发生率为7.7%；观察组患者出现恶心、呕吐1例，±s）Table 2 Comparison of respiratory rate，heart rate and PaO2between the two groups before and after treatment注：PaO2=动脉血氧分压；1 mm Hg=0.133 kPa不良反应发生率为1.9%；两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.891，P=0.169）。

表2 两组患者治疗前后呼吸频率、心率及PaO2比较（x

表3 两组患者治疗前后肺功能指标比较（x ±s）Table 3 Comparison of index of pulmonary function between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后凝血功能指标比较（x±s）Table 4 Comparison of index of blood coagulation function between the two groups before and after treatment

表5 两组患者治疗前后血清炎性因子水平比较（x±s）Table 5 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after treatment

3 讨论

肺栓塞是由各种内源性或外源性栓子脱落阻塞肺动脉引起的一种肺循环障碍综合征，其发病率仅次于冠心病、高血压，且病死率极高［8-9］。流行病学调查显示，肺栓塞主要临床表现为呼吸困难、胸痛、发绀等，主要治疗方法包括内科保守治疗、外科治疗、介入治疗等［10-11］，其中溶栓治疗和抗凝治疗是常用的内科保守治疗方案［12］。

利伐沙班是一种凝血因子Xa抑制剂，能有效阻断内源性和外源性凝血途径，具有选择性高、生物利用度高等优势；此外，在合理用药范围内利伐沙班不会在机体累积，是目前治疗肺栓塞的常用药物［13-14］。低分子肝素钙是普通肝素经酶或化学聚集产生的片段，可结合抗凝血酶Ⅲ，对活化凝血因子的抑制作用较强，具有促进纤维蛋白溶解等作用［15］。既往研究结果显示，低分子肝素钙拒绝与血浆蛋白结合［16-18］，故其生物利用度较高；此外，还可抑制血小板聚集、释放及纤维蛋白原转变为纤维蛋白。法华林具有强效抗凝作用，可通过调节机体纤溶系统而清除血栓栓子，是治疗肺栓塞的主要药物之一［19］。本研究结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组，呼吸困难、胸痛、发绀消失时间短于对照组，治疗后呼吸频率和心率低于对照组，PaO2、FEV1%pred、FVC%pred高于对照组，FEV1大于对照组，提示低分子肝素钙联合利伐沙班治疗老年急性肺栓塞的临床疗效确切，能有效改善患者肺功能。

PT是指血浆凝固所需时间，主要反映外源性凝血功能；FIB是血液凝固因子之一；APTT为脑磷脂，能加速因子X活化，促使凝血酶原转变为凝血酶；D-D来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块，主要反映纤维蛋白溶解功能［20-21］。本研究结果显示，治疗后观察组患者PT和APTT长于对照组，血清FIB水平高于对照组，血清D-D水平低于对照组，提示低分子肝素钙联合利伐沙班能有效改善老年急性肺栓塞患者凝血功能。张丽华等［22］研究结果显示，肺栓塞发生后肺组织缺血、缺氧导致中性粒细胞、巨噬细胞释放大量炎性细胞因子，进而激活凝血因子。其中CRP属于细胞膜糖蛋白，与肺栓塞发生风险关系密切。IL-10是一种多细胞源、多功能细胞因子，可调节细胞生长、分化，参与炎性反应和免疫反应。TNF-α可通过增强血管细胞通透性而诱导血小板聚集，促使IL-10释放，进而参与血栓形成。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平低于对照组，提示低分子钙素钙联合利伐沙班能有效减轻老年急性肺栓塞患者炎性反应。本研究结果还显示，两组患者治疗期间不良反应发生率间无差异，提示低分子肝素钙联合利伐沙班治疗老年急性肺栓塞的安全性较高。

综上所述，低分子肝素钙联合利伐沙班治疗老年急性肺栓塞的临床疗效确切，可有效改善患者肺功能和凝血功能，减轻炎性反应，且安全性较高。

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