双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合孟鲁司特钠咀嚼片治疗支气管哮喘合并变应性鼻炎患者的临床疗效

邱文海 ，邓昭敏 ，刘翰翔 ，舒敏

变应性鼻炎、支气管哮喘均是临床常见呼吸道变态反应性疾病，二者病理生理机制相关，易合并发生。据统计，约40%的支气管哮喘患者伴有变应性鼻炎，约58%的变应性鼻炎患者伴有支气管哮喘，且支气管哮喘合并变应性鼻炎患者临床症状较单纯支气管哮喘患者重，住院率和急诊率较高［1］。孟鲁司特钠咀嚼片属选择性白三烯受体拮抗剂，可通过抑制肽素生长因子的促成熟作用而减少气道及外周血嗜酸粒细胞数量，从而缓解气道炎症，常与其他防治哮喘、季节性过敏性鼻炎的药物联用［2］。近年研究发现，益生菌可通过调节肠道免疫功能而改善全身免疫状态，对防治变态反应性疾病具有较好的效果［3］。本研究旨在探讨双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合孟鲁司特钠咀嚼片治疗支气管哮喘合并变应性鼻炎患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年2月—2017年3月四川大学华西第二医院收治的支气管哮喘合并变应性鼻炎患者112例，均符合第8版《内科学》［3］中的支气管哮喘诊断标准和第8版《耳鼻咽喉头颈外科学》［4］中的变应性鼻炎诊断标准。排除标准：（1）伴有其他自身免疫性疾病者；（2）伴有造血系统疾病者；（3）伴有肝肾等重要脏器功能不全者；（4）近期服用过免疫调节剂或糖皮质激素者；（5）哮喘急性发作期或重度哮喘患者。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组56例。对照组中男30例，女26例；年龄21～48岁，平均年龄（34.2±2.4）岁；病程1～9年，平均病程（4.8±1.4）年。观察组中男31例，女25例；年龄20～48岁，平均年龄（33.5±2.2）岁；病程2～8年，平均病程（5.1±1.4）年。两组患者性别、年龄、病程间具有均衡性。本研究经四川大学华西第二医院医学伦理委员会审核批准，所有患者对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者入院后均给予预防感染、维持水电解质平衡、吸入激素、镇咳、解痉等常规对症治疗，对照组患者在此基础上口服孟鲁司特钠咀嚼片（鲁南贝特制药有限公司生产，国药准字H20083330），10 mg/次，1次/d；观察组患者在对照组基础上口服双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（内蒙古双奇药业股份有限公司生产，国药准字S19980004），1 g/次，2次/d。两组患者均连续治疗3个月。

1.3 观察指标 （1）临床疗效。临床疗效判定标准：以治疗后患者咳痰、呼吸道不适、咳嗽等临床症状消失，第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%）升高＞36%为显效；以治疗后患者咳痰、呼吸道不适、咳嗽等临床症状明显改善，FEV1%升高26%～36%为有效；以治疗后患者咳痰、呼吸道不适、咳嗽等临床症状及FEV1%无明显改善，甚至出现加重为无效。（2）哮喘控制测试量表（ACT）评分：分别于治疗前后采用ACT评价两组患者哮喘控制效果，以0～20分为哮喘未得到有效控制，以21～24分为哮喘得到良好控制，以＞24分为哮喘完全控制。（3）分别于治疗前后抽取两组患者清晨空腹静脉血5 ml， 3 000 r/min离心15 min，取上清液于-70 ℃冰箱内保存待测；采用双抗体夹心法检测血清神经生长因子（NGF）水平，采用酶联免疫吸附试验检测血清干扰素γ（IFN-γ）、基质金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP-1）水平，试剂盒均购自武汉默沙克生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。（4）采用成都日升有限公司生产的RSFJ1000型肺功能仪检测两组患者治疗前后呼气峰流速（PEF）、FEV1%。（5）记录两组患者治疗期间不良反应发生情况，包括头痛、呕吐、恶心等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据处理，计量资料以（x±s）表示，采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验；等级资料分析采用Wilcoxon秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 对照组患者中显效21例、有效20例、无效15例，观察组患者中显效28例、有效24例、无效4例。观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（Z=1.964，P＜0.05）。

2.2 ACT评分 治疗前对照组、观察组患者ACT评分分别为（13.6±3.1）分、（14.4±2.2）分，治疗后对照组、观察组患者ACT评分分别为（16.2±1.1）分、（22.5±1.9）分。治疗前两组患者ACT评分比较，差异无统计学意义（t=1.612，P＞0.05）；治疗后观察组患者ACT评分高于对照组，差异有统计学意义（t=21.598，P＜0.05）。

2.3 血清NGF、IFN-γ、TIMP-1水平 治疗前两组患者血清NGF、IFN-γ、TIMP-1水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者血清NGF、TIMP-1水平低于对照组，血清IFN-γ水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.4 PEF、FEV1% 治疗前两组患者PEF、FEV1%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者PEF、FEV1%高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.5 不良反应发生情况 治疗期间对照组患者发生头痛1例、呕吐4例、恶心3例，不良反应发生率为14.3%；观察组患者发生头痛4例、呕吐3例、恶心2例，不良反应发生率为16.1%。两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.067，P＞0.05）。

表1 两组患者治疗前后血清NGF、IFN-γ、TIMP-1水平比较（x ±s）Table 1 Comparison of serum levels of NGF，IFN-γ and TIMP-1 between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后PEF、FEV1%比较（x±s）Table 2 Comparison of PEF and FEV1% between the two groups before and after treatment

3 讨论

支气管哮喘病变部位在下呼吸道，变应性鼻炎病变部位在上呼吸道，因上下呼吸道组织学和解剖结构密切相关，因此支气管哮喘和变应性鼻炎常合并发生。变应性鼻炎患者鼻黏膜受到刺激可引起鼻黏膜血管充血并导致腺体分泌量增加，进而引起支气管平滑肌收缩、支气管痉挛、肺顺应性降低及气道阻力升高，最终诱发哮喘；因此，及时诊治变应性鼻炎可最大限度地防止哮喘的发生［6］。

哮喘发作期机体会分泌大量白三烯，白三烯可通过促进肥大细胞、嗜酸粒细胞分泌黏液而增加血管通透性，诱导支气管平滑肌收缩，从而引发气道阻塞和炎性反应。孟鲁司特钠咀嚼片是新型白三烯受体拮抗剂，可通过抑制白三烯结合受体而降低局部炎性反应、气道高反应性，进而缓解哮喘症状；同时还可增强T淋巴细胞亚群增殖能力，增加T淋巴细胞数量，提高机体免疫功能［7］。双歧杆菌乳杆菌三联活菌片是临床常见益生菌制剂之一，口服后可直接补充体内益生菌，调节肠道菌群，清除并抑制肠道中潜在致病菌；同时还可通过调整肠道微生态系统而调控宿主全身免疫系统，最终达到防治过敏性疾病的目的。本研究结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组，治疗后ACT评分、PEF、FEV1%高于对照组，表明双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合孟鲁司特钠咀嚼片治疗支气管哮喘合并变应性鼻炎患者的临床疗效确切，可有效提高哮喘控制效果，改善患者肺功能。

近年研究发现，Th细胞介导的免疫应答在变应性疾病的发生、发展过程中具有重要作用，Th1、Th2细胞免疫失衡是导致呼吸道变应性疾病的重要原因［8］。IFN-γ、白介素4（IL-4）作为Th1、Th2细胞的特征性细胞因子，正常生理条件下呈平衡状态，一旦失衡则可引起机体免疫功能紊乱，进而诱发哮喘。支气管哮喘急性发作期患者血清NGF水平明显升高，并可通过自分泌、靶细胞分泌、旁分泌等途径作用于外周传出、传入神经元及中枢神经，进而引发气道炎性病变；TIMP-1是基质金属蛋白酶9（MMP-9）特异性抑制剂，可特异性结合MMP-9并生成复合体，进而灭活MMP-9，抑制细胞外基质（ECM）降解，而ECM降解、合成与哮喘患者气道重塑、炎性反应密切相关。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清NGF、TIMP-1水平低于对照组，血清IFN-γ水平高于对照组，表明双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合孟鲁司特钠咀嚼片可有效提高支气管哮喘合并变应性鼻炎患者血清IFN-γ水平，降低血清NGF、TIMP-1水平。

综上所述，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合孟鲁司特钠咀嚼片治疗支气管哮喘合并变应性鼻炎患者的临床疗效确切，可有效提高患者血清IFN-γ水平，降低血清NGF、TIMP-1水平，改善肺功能，且安全性较高。但本研究样本量较小，且观察时间较短，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合孟鲁司特钠咀嚼片治疗支气管哮喘合并变应性鼻炎患者的长期疗效及具体作用机制等仍需进一步深入研究。

［1］NELSON H S，MAKATSORI M，CALDERON M A，et al.Subcutaneous immunotherapy and sublingual immunotherapy：comparative efficacy，current and potential indications，and warnings-United States versus Europe［J］.Immunol Allergy Clin North Am，2016，36（1）：13-24.DOI：10.1016/j.iac.2015.08.005.

［2］乔燕，刘涛.益生菌对变应性疾病作用机制的研究进展［J］.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2016，30（18）：1494-1498.DOI：10.13201/j.issn.1001-1781.2016.18.018.

［3］葛均波，徐永健.内科学［M］.8版.北京：人民卫生出版社，2013：21-28.

［4］田勇泉.耳鼻咽喉头颈外科学［M］.8版.北京：人民卫生出版社，2013：60.

［5］韩健，祝金旭，芦珊珊，等.温润辛金培脾法治疗支气管哮喘合并变应性鼻炎的疗效分析［J］.中华中医药学刊，2015，33（6）：1341-1343.DOI：10.13193/j.issn.1673-7717.2015.06.019.

［6］周晖东.酮替芬联合沙美特罗替卡松治疗支气管哮喘合并变应性鼻炎的临床疗效研究［J］.实用心脑肺血管病杂志，2015，23（7）：69-71.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2015.07.020.

［7］王任霞，张春晖.孟鲁司特钠联合布地奈德鼻喷雾剂和枸地氯雷他定治疗中-重度持续性变应性鼻炎的临床疗效分析［J］.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2015，29（23）：2041-2043.

［8］邓跃林，吴华杰，柴华，等.孟鲁司特钠联合咳喘三伏贴对哮喘患儿血清IL-4和IFN-γ水平的影响及其机制［J］.西 北 药 学 杂 志，2017，32（1）：102-105.DOI：10.3969/j.issn.1004-2407.2017.01.027.