托吡酯联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫的临床疗效及其对炎性反应和神经递质的影响

闫丽敏，代鸣明

癫痫俗称“羊角风”或“羊癫风”，是脑部兴奋性过高的神经元突然、过度的重复放电导致的脑功能突发性、暂时性紊乱，主要临床表现为短暂的感觉障碍、肢体抽搐、意识丧失、行为障碍或自主神经功能异常等，可严重影响患者的生活质量。既往研究结果显示，70%～80%的癫痫患者采用药物规律治疗后病情可得到有效控制，但仍有约25%的患者对药物反应较差，进而发展为难治性癫痫［1-2］。丙戊酸钠治疗难治性癫痫具有一定效果，但无法控制癫痫反复发作。托吡酯是一种由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。KHAN等［3］研究结果显示，托吡酯联合丙戊酸钠治疗癫痫的临床疗效确切，但具体作用机制尚不十分清楚。本研究旨在观察托吡酯联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫的临床疗效，并分析其对炎性因子及神经递质的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 排除标准 （1）合并严重心、肝、肾等重要脏器功能不全者；（2）过敏体质者：（3）中途退出本研究或随访脱落者。

1.2 研究对象 选取2015年1月—2016年6月海南医学院第二附属医院神经内科收治的难治性癫痫患者124例，均符合2001年《国际抗癫痫联盟（ILAE）癫痫分类与诊断》中的难治性癫痫诊断标准［4］。按照入院顺序将所有患者分为对照组和观察组，每组62例。对照组中男41例，女21例；年龄26～58岁，平均年龄（37.4±4.3）岁；病程2～8年，平均病程（5.3±0.7）年；癫痫发作类型：强直阵挛性发作34例，精神运动性发作11例，小发作13例，其他4例。观察组中男38例，女24例；年龄25～60岁，平均年龄（37.6±4.2）岁；病程2～10年，平均病程（5.3±0.6）年；癫痫发作类型：强直阵挛性发作36例，精神运动性发作10例，小发作12例，其他4例。两组患者性别（χ2=0.314，P=0.587）、年龄（t=0.262，P=0.654）、病程（t=0.854，P=0.126）、癫痫发作类型（χ2=0.145，P=0.762）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经海南医学院第二附属医院医学伦理委员会审核批准，所有患者对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.3 治疗方法 对照组患者给予丙戊酸钠（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H19991395）治疗，初始剂量0.2 g/次，1次/d；治疗两周后逐渐增加剂量，并改为2次/d，最大剂量不超过1.2 g/d。观察组患者给予托吡酯（西安杨森制药有限公司生产，国药准字H20020055）联合丙戊酸钠治疗，具体如下：托吡酯100～150 mg/次，早晚服用；丙戊酸钠用法用量同对照组。两组患者均连续治疗6个月。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效 参照文献［5］中的临床疗效判定标准评估两组患者治疗6个月后临床疗效，治愈：治疗后无癫痫发作；显效：治疗后癫痫发作频率减少＞75%；有效：治疗后癫痫发作频率减少50%～75%；无效：治疗后癫痫发作频率减少＜50%或增加。

1.4.2 炎性因子 治疗前后分别采集两组患者空腹静脉血4 ml，采用酶联免疫吸附试验检测血清肿瘤坏死因子α、白介素2、C反应蛋白水平，仪器为日立7600全自动生化分析仪，试剂盒均购自武汉博士德生物工程有限公司。

1.4.3 神经递质 治疗前后分别采集两组患者空腹静脉血4 ml，采用荧光分光光度计法检测血清5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素水平，试剂盒均购自北京晶美生物工程有限公司。

1.4.4 不良反应 治疗期间观察两组患者不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0软件进行统计处理，计量资料以（x±s）表示，采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验；等级资料分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 对照组患者治愈10例（16.1%），显效24例（38.7%），有效13例（21.0%），无效15例（24.2%）；观察组患者治愈18例（29.0%），显效22例（35.5%），有效16例（25.8%），无效6例（9.7%）。观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=-1.943，P=0.052）。

2.2 血清炎性因子水平 治疗前两组患者血清肿瘤坏死因子α、白介素2、C反应蛋白水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者血清肿瘤坏死因子α、白介素2、C反应蛋白水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.3 血清神经递质水平 治疗前两组患者血清5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者血清5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.4 不良反应 治疗期间两组患者均未出现严重不良反应。

3 讨论

癫痫是一组因各种原因引起脑部神经元高度同步化、伴自限性异常放电且以发作性、重复性、短暂性中枢神经系统功能失调为特征的临床综合征，难治性癫痫泛指经抗癫痫药物治疗无效的癫痫患者［6］。丙戊酸钠属于广谱抗癫痫药物，可激活谷氨酸脱羧酶的生物活性，促进大脑合成γ-氨基丁酸（GABA）；此外，还能保护GABA不被琥珀酸醛脱氢酶或转氨酶分解，进而维持细胞膜相对稳定［7］。谭向红等［8］研究结果显示，丙戊酸钠在控制难治性癫痫发作及脑保护方面均存在局限性。

托吡酯是一种吡喃果糖氨基磺酸酯化合物，可有效治疗不同原因所致癫痫患者［9］。神经元电生理与生化研究显示，托吡酯能以时间依赖模式阻断神经元持续去极化激发的反复性及持续性放电；激活GABA受体，增强GABA诱导氯离子内流能力；特异性阻断海人藻酸产生电流，缩短神经元放电时间［10］；此外，还能在钙离子通路促进非L型电压门控通路产生电流，抑制L型电压门控通路产生电流［11］。郑维聪［12］研究结果显示，托吡酯联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫的有效率高于单纯采用丙戊酸钠治疗，且安全性较高，本研究结果与之相一致。

目前，难治性癫痫的确切发病机制尚不十分清楚，可能与氧化应激、炎性反应、免疫功能、神经递质分泌异常等有关［13］。肿瘤坏死因子α、白介素2及C反应蛋白是常见的炎性指标，其中肿瘤坏死因子α具有多种生物学功能，可控制、调节机体免疫功能；白介素2及白介素2受体可提高神经元内游离钙离子水平，进而控制、调节神经兴奋性；C反应蛋白与神经功能损伤有关，是评价脑梗死患者病变严重程度的临床指标之一。既往研究结果显示，难治性癫痫患者血清肿瘤坏死因子α、白介素2、C反应蛋白水平均异常升高，提示难治性癫痫患者存在炎性反应［14-15］。动物实验证实，托吡酯可抑制偏头痛模型大鼠白介素1β (IL-1β)表达［16］。尹晓刚［17］研究表明，托吡酯可有效降低癫痫患者血清白介素2、肿瘤坏死因子α水平。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清肿瘤坏死因子α、白介素2、C反应蛋白水平低于对照组，提示托吡酯联合丙戊酸钠能有效减轻难治性癫痫患者炎性反应。

表1 两组患者治疗前后血清炎性因子水平比较（x±s）Table 1 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后血清神经递质水平比较（x±s，μg/L）Table 2 Comparison of serum levels of neurotransmitter between the two groups before and after treatment

神经递质对大脑记忆力、注意力、反应能力等均具有调节作用。5-羟色胺为神经递质，可参与调节痛觉、睡眠和体温等生理功能。多巴胺是一种神经传导物质，与人体情欲、感觉有关。去甲肾上腺素属于神经递质，主要由交感节后神经元和脑内肾上腺素能神经末梢合成和分泌。正常情况下，5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素是突触传递的必备物质，其水平变化可影响智力。既往研究结果显示，癫痫患者血清神经递质水平异常低下［18］。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素水平高于对照组，提示托吡酯联合丙戊酸钠能有效促进难治性癫痫患者神经递质分泌，分析其原因可能为托吡酯可提高脑内GABA水平、增加氯离子内流，进而促进神经递质分泌。

综上所述，托吡酯联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫的临床疗效确切，能有效减轻患者炎性反应、促进神经递质分泌，且安全性较高。但本研究未进一步探索托吡酯联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫的具体作用机制及临床疗效与炎性因子、神经递质的关系，尚有待后续研究进一步完善。

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