不同给药途径应用米索前列醇终止8~16周妊娠的临床探讨

蔡婕 骆亚平

米非司酮配伍米索前列醇用于终止7周内的正常妊娠，已普遍应用于临床中，其安全性、有效性等获得肯定。而用于终止8～16周妊娠，根据文献[1-3]报道，米索前列醇的用药途径、剂量、用药时间间隔等不尽相同。口服用药因使用方便而应用广泛，而阴道给药、舌下含服和口颊含服的用药方式近几年来受到极大关注。本研究中使用相同剂量米非司酮配伍米索前列醇不同用药途径（口服或阴道用药）终止8～16周妊娠，比较不同用药途径的有效性和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年12月-2017年6月间于本院住院治疗患者。纳入标准：稽留流产或正常妊娠状态，年龄18～50岁，孕8～16周要求终止妊娠（根据停经天数和彩超检查确定孕周），月经规律（近1年月经周期24～35 d），妇科检查及实验室检查正常（包括白带常规、血尿常规、凝血四项、肝肾功能等）。排除标准：有胎盘附着位置异常、生殖道肿瘤、性传播疾病或各种生殖道炎症尚未治愈以及米非司酮或米索前列醇的使用禁忌者。该研究已经伦理学委员会批准，患者知情同意。服用米非司酮后妊娠物即排出者，未进入流产有效性分析，最终进入研究患者共180例，其中阴道组（85例）与口服组（95例）。

1.2 用药方法 所有患者第1天上午空腹抽血检查，排除禁忌证。第1天22：00，第2天10：00、22：00分别顿服米非司酮（生产厂家：华润紫竹药业有限公司，国药准字：H10950003，规格：25 mg/片）50 mg，第3天10：00给予米索前列醇（生产厂家：上海新华联制药有限公司，国药准字：H10950003，规格：

25 mg/片）。口服组：米索前列醇600 μg（3片）口服，如妊娠物未排出16：00重复口服400 μg（2片），仍未排出则第4天10：00、16：00重复口服400 μg（2片），最多4次。阴道组：予米索前列醇600 μg（3片）阴道放置，如妊娠物未排出16：00重复阴道给药400 μg（2片），仍未排出则第4天10：00、16：00重复阴道给药 400 μg（2片），最多4次。所有患者仅在发生以下情况时手术：用药后胎儿（或胚胎）未排出且阴道流血量＞100 mL，行清宫术或钳刮术；胚胎排出后阴道流血量＞100 mL，行清宫术。

1.3 评价标准 （1）主要评价标准：药物流产成功是指最后1次用米索前列醇12 h后妊娠物大部分或完全娩出。药物流产失败是指最后1次用米索前列醇12 h后未见妊娠物排出者，以及用药后24 h内无妊娠产物排出且阴道流血量多需行急诊刮宫术者，判断为药物流产失败者行人工流产术或盐酸依沙吖啶羊膜腔内注射引产术等。（2）次要评价标准：妊娠物排出时间，即妊娠物排出距第1次用米索前列醇的时间。（3）安全性标准：在使用米索前列醇后出现胃肠道症状或者症状加剧，胃肠道反应包括恶心、呕吐、头痛、头晕、乏力、腹泻等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

BMI（kg/m2）阴道组（n=85） 30.0±5.5 77.2±12.5 49（57.6） 20.9±3.1口服组（n=95） 29.8±5.0 79.0±13.8 58（61.1） 21.1±2.6 t/ 字2 值 0.253 0.940 0.220 0.580 P值 0.467 0.491 ＞0.05 0.294组别 年龄（岁）停经天数（d）稽留流产例（%）

2.2 两组流产效果比较 本次共纳入研究患者180例，药物流产成功者共169例（93.9%）。阴道组使用米索前列醇次数、妊娠物排出时间均小于口服组（P＜0.05），但流产成功率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。

2.2.1 正常妊娠组比较 180例患者中正常妊娠者73例，药物流产者成功共70例（95.9%）。在正常妊娠患者中，阴道组使用米索前列醇次数、妊娠物排出时间均小于口服组（P＜0.05）。见表3。

表2 两组用药后效果比较（±s）

表2 两组用药后效果比较（±s）

阴道组（n=85） 1.1±0.5 4.5±2.2 81（95.3）口服组（n=95） 1.3±0.5 5.8±2.5 88（92.6）t/ 字2 值 1.938 -3.685 0.64 P 值 0.003 ＜0.001 ＞0.05

表3 两组正常妊娠者药流情况比较（±s）

表3 两组正常妊娠者药流情况比较（±s）

流产成功例（%）阴道组（n=36） 76.8±11.4 1.1±0.5 4.2±2.0 35（97.2）口服组（n=37） 75.8±14.3 1.4±0.6 6.0±2.9 35（94.6）t/ 字2 值 0.309 1.716 3.079 0.330 P值 0.413 0.009 0.003 ＞0.05组别 停经天数（d）使用米索前列醇次数（次）排出时间（h）

2.2.2 稽留流产组比较 180例患者中稽留流产者107例，药物流产者成功共99例（92.5%）。在稽留流产患者中，阴道组使用米索前列醇次数小于口服组，但两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；妊娠物排出时间小于口服组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组稽留流产者药流情况比较（±s）

表4 两组稽留流产者药流情况比较（±s）

阴道组（n=49） 77.4±13.3 1.1±0.5 4.7±2.3 46（93.9）口服组（n=58） 81.0±13.1 1.2±0.5 5.6±2.2 53（91.4）t/ 字2 值 1.403 1.082 2.065 0.460 P值 0.886 0.102 0.041 ＞0.05

2.3 两组不良反应比较 米非司酮不良反应较小，本次研究对象中，仅有个别患者在口服米非司酮后出现轻微恶心感。应用米索前列醇后，阴道组出现不良反应3例，口服组11例，均为胃肠道反应，仅有1例患者因呕吐严重需进行补液处理。阴道组不良反应发生率明显少于口服组，比较差异有统计学意义（ 字2=4.05，P＜0.05）。

3 讨论

近年来，孕8～16周的药物流产方式成为临床研究热点。2015年中华医学会计划生育学分会发布《米非司酮配伍米索前列醇终止8～16周妊娠的应用指南》，指出在具备住院及抢救条件的区、县级及以上医疗单位进行米非司酮配伍米索前列醇终止8～16周妊娠，是安全可行的[1]。本研究用米非司酮配伍米索前列醇终止8～16周妊娠总有效率93.9%，其中正常妊娠组有效率高达95.9%，稽留流产组92.5%。稽留流产的成功率较正常妊娠组偏低，考虑是与死亡的妊娠物在宫腔内滞留时间长，孕囊枯萎、胎盘胎膜机化，妊娠物与宫壁粘连紧密相关。米索前列醇为人工合成的前列腺素E1类似物，具有兴奋子宫平滑肌的作用，可经口服、阴道给药、舌下含服和口颊含服。药物的临床效果和动力学特征和给药途径有很大关系[2-3]。药代动力学研究结果表明，阴道用药产生较高浓度的米索前列酸，且在妊娠妇女体内维持较长时间，有较大的生物利用度，较口服和舌下用药可延长用药间隔，从而减少药物用量和降低临床副作用[4-9]。许多研究认为米索前列醇应用于终止妊娠阴道给药效果优于口服。有研究报道米索前列醇口服或阴道用药终止中期妊娠的有效率是相同的，但阴道用药组使用米索前列醇剂量较小，妊娠物排出时间较短[5]。本研究结果显示，无论是正常妊娠还是稽留流产，其阴道用药和口服用药的有效率无明显差异，与文献[5]结果相似，但不排除部分患者孕周较大、样本量较小所导致的误差。但在正常妊娠患者中，阴道组的妊娠物排出时间及使用米索前列醇次数少于口服组，差异有统计学意义（P＜0.05），与国内外研究结果相似[8-20]。

米索前列醇也会使胃肠道平滑肌收缩，因此有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道副反应。在口服给药时药物经过胃肠道，出现不良反应率较高。而阴道用药和舌下含服、口颊含服避免了肝脏代谢途径，胃肠道反应较轻，且不受食物作用和胃排空状态的影响[12-15]。研究表明，服用米非司酮后，阴道放置米索前列醇终止早孕与口服用药相比，妇女可接受性更好，呕吐和腹泻的不良反应发生率比口服组低[7]。本研究中研究对象出现的不良反应主要为恶心、呕吐、腹泻，阴道用药组不良反应发生率低于口服用药组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

孕8～16周的正常妊娠阶段胎盘绒毛发育旺盛，胎盘绒毛与蜕膜联系较紧密，妊娠物常不易完整剥离。稽留流产患者因胚胎停育宫内时间长、胎盘胎膜机化等原因，妊娠物与宫壁粘连紧密相关。故此孕周药流后可能出现妊娠组织物残留、淋漓不尽出血、大出血等。国内部分医院对于较大孕周药流后仍选择进行立即清宫术。但2015年中华医学会计划生育学分会发布的指南建议用药后2周随访，观察期间有活动性出血或持续性出血者，必要时再行清宫手术。近年来RCOG的指南指出米非司酮配伍米索前列醇终止中期妊娠后不必常规清宫[16-20]。清宫是侵入性操作，妇女多对其存有恐惧和不安的心理，但不清宫者需多次返院复查彩超，增加患者经济及等待过程心理负担，故本次研究中，对于观察对象均采取自愿原则，告知利弊后自愿选择是否进行清宫术。

综上所述，米非司酮配伍米索前列醇对于终止8～16周活胎妊娠或稽留流产均安全有效。米索前列醇阴道用药可缩短妊娠物排出时间并降低临床副作用，优于口服用药。

[1]中华医学会计划生育学分会.米非司酮配伍米索前列醇终止8～16周妊娠的应用指南[J].中华妇产科杂志，2015，50（5）：321-322.

[2] World Health Organization.Clinical practice handbook for safe abortion[S].2014.

[3]钱金凤，经小平，武淑英，等.米非司酮配伍米索前列醇终止8～16周妊娠有效性及安全性的临床研究[J].中华妇产科杂志，2015，50（7）：505-509.

[4]侯淑萍，程利南.国产米索前列醇不同给药途径的血药浓度变化研究[J].中国计划生育学杂志，2010，18（12）：736-739.

[5] Nigam A，Singh V K，Prakash A，et al.Vaginal vs.oral misoprostol for mid-trimester abortion[J].Int J Gynecol Obstet，2006，92（3）：270-271.

[6] Karim A，Rozek L F，Smith M E，et al.Effects of food and antacid on oral absorption of misoprostol，a synthetic prostaglandin E1 analog[J].J Clin Pharmacol，1989，29（5）：439-443.

[7]曹泽毅.中华妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，2014.

[8] Lalitkumar S，Bygdeman M，Gemzell-Danielsson K，et al.Midtrimester induced abortion：a review[J].Hum Reprod Update，2007，13（1）：37-52.

[9]丛明燕，丛培红，刘维凤.小剂量米非司酮配伍米索前列醇终止超早期妊娠的临床探讨[J].中国现代药物应用，2014，8（2）：169-170.

[10]朱筱丹.米索前列醇不同给药方式终止中期妊娠的临床疗效及安全性研究[J].中国临床药理学杂志，2015，31（22）：2220-2222.

[11] Ganguly R P，Saha S P，Mukhopadhyay S，et al.A comparative study on sublingual versus oral and vaginal administration of misoprostol for late first and early second trimester abortion[J].J Indian Med Assoc，2010，108（5）：283-286．

[12]曹淑萍，周彩红，隋艳梅.米非司酮配伍米索前列醇终止8～16周妊娠的临床研究[J].现代中西医结合杂志，2012，21（14）：1507-1509.

[13]陈春华.米索前列醇不同给药途径终止12～16周妊娠效果观察[J].现代保健·医学创新研究，2008，5（29）：114.

[14]杨军命.米非司酮配伍米索前列醇不同给药途径终止12～16周孕临床观察[J].山西中医，2008（s1）：32-33.

[15]刘文惠，张元珍，孙翠云.米非司酮配伍米索前列醇不同给药途径终止中孕的临床研究[J].医学新知，2001，11（2）：101-102.

[16]王春玲.米非司酮配伍米索前列醇终止12～16周妊娠的临床观察[J].中国医药指南，2012（29）：595-596.

[17]王秋媛.米非司酮配伍米索前列醇不同给药途径终止10～16周妊娠的效果分析[J].中国医药指南，2010，8（12）：105-106.

[18]胡春.米非司酮配伍米索前列醇不同给药途径终止10-16周妊娠临床比较[J].川北医学院学报，2011，26（4）：345-346.

[19]刘小萍，陈爱华.米非司酮配伍米索前列醇不同给药方式在终止孕12～16周妊娠的应用观察[J].中国计划生育和妇产科，2009，1（5）：12-15.

[20]李美娟.米非司酮配伍米索前列醇终止8～16周妊娠疤痕子宫流产临床观察[J].吉林医学，2015，36（6）：1108-1109.