大气中黑碳的健康效应及机制研究进展

陈琛，王娟，聂亚光，王希楠，许安,*

1. 中国科学院合肥物质科学研究院，合肥 230031 2. 中国科学技术大学，合肥 230031

大气颗粒物化学成分复杂，其中黑碳颗粒物在PM2.5和PM10中均占有较大比重[1]，是城市颗粒污染物的重要成分。黑碳颗粒物能深入至肺部，引发呼吸道的炎性反应，而慢性炎性反应是诱发哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等疾病的重要征兆，且越来越多的流行病学和毒理学证据表明，黑碳颗粒相较于颗粒物与健康的关联性更强，如Rosa等[2]研究发现，黑碳很可能是大气颗粒物中对肺部起毒性作用的主要成分，长期的暴露于黑碳可能会提高患癌的风险[3]。黑碳颗粒可作为检测空气质量的重要标志物来评估空气污染的健康危害。国际癌症研究机构(IARC)已将黑碳归类为2B类致癌物[3]。空气中黑碳的水平与心血管疾病、呼吸系统疾病的发生以及肺功能的衰退都有关系，并且对神经系统和生殖系统也有不利影响；黑碳主要通过引起氧化应激和炎症反应，诱发基因突变等机制来诱导一系列损伤。作为空气污染物重要的组成成分之一，黑碳已经逐渐得到了关注。本文回顾了近几年国内外关于大气颗粒物——黑碳的研究进展，重点讨论了黑碳的健康效应及机制，并对现有研究可能存在的问题及今后研究的焦点进行分析。

1　黑碳的物理化学特性(The physical and chemical properties of black carbon)

黑碳(black carbon)呈黑色颗粒状或絮状，广泛分布于大气、水体、土壤、冰雪等环境介质中。通常可将黑碳分成3 种类型：焦炭/木炭、煤烟/烟炱以及石墨炭。一般来说，黑碳以细粒子(0.5～1 μm) 和超细粒子(0.05～0.12 μm)2种形态存在[4]。

Eklund等[5]调研了64个地区1960—2007年之间黑碳的排放情况，结果显示，年排放量逐年升高。2011年万隆、雅加达、帕朗卡巴亚、塞耳彭以及日惹几个城市空气颗粒物中黑碳的浓度占所有颗粒物总浓度的百分比为17%～45%[6]。黑碳的主要来源包括4个部分[7]：一是开放式生物质燃烧；二是居民生活固体燃料的使用；三是运输领域的油料使用；四是工业和发电领域。从地区分布来看，黑碳排放量以非洲为最大，其次是中国和中南美洲，最小的是大洋洲和中东地区。

作为大气颗粒物的重要成分之一，黑碳本身携带并且可以吸附其他致癌物质，对人类健康有很大危害，日益成为当前国际研究中关注的热点。黑碳本身携带或吸附其他有害物质从而诱导毒性效应的机制主要包括以下4个方面：①黑碳颗粒粒径较小，比表面积较大，一般为几十到几百 m2·g-1[4]，可吸附其他重金属元素及微量元素，是众多有机污染物和重金属的重要载体。又为大气层中 O3、NO2、H2SO4等组分的非均相反应提供了反应载体[4]。②新鲜的黑碳粒子通常具有多孔性，易吸附一些有毒有害的物质，进入体内后，诱发多种呼吸系统、心血管系统疾病，甚至引发癌症，对人体健康产生极为不利的影响。③燃烧产生黑碳的过程中会有一些致癌致畸的多环芳香烃随之产生，通常与黑碳颗粒物一起释放出来，并成为黑碳颗粒内在的重要组成[4]。④黑碳在大气中停留的时间长，输送的距离比较远，对人体健康和空气质量都有不利影响。此外，黑碳作为空气颗粒污染物的重要组成部分，存在于大气中，不可避免地会与大气中的臭氧发生接触反应，通过臭氧老化黑碳从而产生的臭氧氧化黑碳(O黑碳)，相较于原始黑碳具有更强的氧化性和细胞毒性[8]。

2　黑碳诱发疾病的流行病学研究(Epidemiological study on black carbon induced diseases)

2012年世界卫生组织(WHO)欧洲分会建议为空气中的黑碳制定公共卫生标准[7]。黑碳是空气污染颗粒物的重要成分，已经与许多严重的健康问题联系起来。流行病学研究发现，暴露于黑碳环境中会对人体心血管系统、呼吸系统、神经系统以及其他方面造成一些有害影响。

2.1　黑碳暴露对心血管疾病的影响

暴露于周围空气污染物中会诱发心脏有关的一些急性疾病，数小时连续暴露于空气污染物中可能会引起心脏病发作以及心律失常。目前已有大量研究数据支持黑碳暴露会损害心脏功能，引起心血管疾病的发生，研究发现心率失常和上升的黑碳水平之间有显著的关系[9]。

健康人群或者先天性心脏病患者其血压的升高与黑碳水平的升高有关，虽然也有研究得出相反的结论，但近年来大部分研究更趋向于认为黑碳暴露后会引起血压的升高[10]。黑碳暴露浓度每升高一个单位，收缩压就会上升0.53 mmHg，舒张压会上升0.37 mmHg[11]。在北京长期、高水平空气污染物暴露的状态下，黑碳作为人类活动产生的主要的空气污染物成分，与代谢综合症患者血压的变化存在明显相关性，且对血管内皮功能和动脉僵硬度存在一定影响。Provost等[12]研究发现，短时间高浓度地暴露于黑碳中会使动脉僵硬度增加，这可能是造成心血管疾病的重要途径之一。Wilker等[13]调查了居住在马萨诸塞州大波士顿地区的老年男性颈动脉中膜厚度和长时期暴露于黑碳之间的关系，肯定了长时间暴露于黑碳中与动脉粥样硬化有关。

2.2　黑碳暴露对肺功能的损伤

黑碳暴露会对人体肺部健康产生有害影响。呼吸流量峰值是检测肺部功能的一项重要指标，户外空气污染会导致儿童呼吸流量峰值的降低[14]。黑碳对非哮喘儿童的肺功能有抑制作用，个体黑碳日均暴露浓度每增加1 μg·m-3，非哮喘儿童的FEV1/FVC和FEF2575/FVC分别下降0.008个单位和0.03个单位[15]。目前流行病学关于黑碳和健康关系的研究发现，早期黑碳暴露与后期哮喘的发病有很大的关联[16]。Jing等[17]对上海地区儿童哮喘的发病和空气中黑碳之间的联系进行研究，指出黑碳显著影响了儿童哮喘的发病率。分别对工作环境中黑碳暴露与非暴露的男性工作者的肺部功能进行测定，发现FEV1%，FEV/FVC，MMF%和PEF%等指标均发生下调，血清内白细胞介素(IL-1β, IL-6, IL-8)的水平出现上升，表明黑碳暴露会损伤肺部功能，诱导促炎症因子的释放[18]。现有的研究多是基于高剂量黑碳暴露情况下开展的，Nicole等[19]另辟蹊径从低剂量环境浓度入手，发现低剂量黑碳暴露仍会诱发肺部急性炎症反应，且慢性暴露会加剧这种危害影响。因此黑碳不仅在实验浓度下对人体健康具有危害性，在环境浓度下依然有不利影响。

2.3　黑碳暴露对神经系统功能的影响

颗粒物进入人体的方式主要有：通过呼吸进入肺部，或者通过摄食进入消化系统，然后通过血液循环进入其他器官，肝脏的新陈代谢作用会使得一些剂量较大的颗粒物进入血脑屏障。人体和动物学实验均证实吸入的颗粒物会转移位置进入中枢神经系统。黑碳引起神经系统疾病的重要途径之一可能是影响了中枢神经系统内血管周围巨噬细胞的水平[20]。此外，黑碳暴露会在呼吸道引起慢性炎症反应，释放炎症因子和氧化应激介质，当周围的炎症信号传递给大脑后，就会引起神经炎症反应，影响神经系统的功能。人类的认知功能受到中枢神经系统的调控，有研究报道周围环境黑碳暴露与认知功能的变化有关，这些认知功能主要包括学习、记忆以及执行的能力。已有研究表明由黑碳暴露诱导的老年人认知能力损害受线粒体单倍群的影响(修饰)，线粒体单倍群被分为4个集群，研究发现携带有单倍群四的个体易受黑碳暴露的影响，对认知能力产生损害；而携带有单倍群二和三的个体在黑碳暴露环境下没有受到显著的影响，这种关系可能是由于大脑内氧化应激的产生而造成的[21]。

3　黑碳诱导疾病的机制(The mechanism of disease induced by carbon black)

大量的流行病学研究已经证实黑碳会对人体健康产生不利影响，引起各种疾病，甚至诱发癌症，因此黑碳诱发这些疾病的生物学机制引起了研究者们的广泛关注。

3.1　黑碳诱导氧化应激

黑碳可以进入血液循环，与内皮细胞直接作用，引起肺上皮细胞和血管内皮细胞的氧化应激，抑制血管内皮细胞内S-NO(NO生物利用率标志物)的水平。NO水平的升高会激活端粒酶反转录酶的活性，这是一种端粒维持所必需的的酶，内皮细胞许多功能的发挥都需要它，它的活性会被氧化应激水平控制下的色氨酸激酶抑制。黑碳显著增强了色氨酸激酶的活性，抑制了端粒酶反转录酶的活性。因此作为大气污染物的主要组成成分，黑碳会加速呼吸系统和心血管系统的老化，导致一些心血管和肺部疾病的发生[22]。Vesterdal等[23]和Frikke-Schmidt等[24]以脐静脉内皮细胞为细胞体系，发现黑碳处理会引起内皮细胞内活性氧水平升高，细胞膜受到损害，乳酸脱氢酶发生泄露，细胞间粘附因子和血管粘附因子表达水平升高；研究还发现低剂量多次暴露比高剂量单次暴露对apoE小鼠内皮细胞造成的损伤更大，但肺部的炎症反应只有在高剂量时才可以观察的到[25]。Hussain等[26]通过对人体支气管上皮细胞进行研究，指出黑碳主要通过线粒体活性氧失衡引起细胞凋亡。

诱导氧化应激的产生是黑碳引起肺部功能下调和炎症反应的重要机制之一。Cassee等[27]模拟黑碳气溶胶对小鼠的毒害作用发现黑碳暴露后小鼠支气管的氧化应激作用明显增强，并引起炎症反应。Rosa等[2]指出空气中黑碳的浓度与8-异前列烷的含量增加有显著关系。8-异前列烷是一种脂质过氧化的稳定产物，可以作为氧化应激的标志物。且在PM2.5、黑碳共污染的模型中，只有黑碳和8-异前列烷的含量依然保持显著相关性，证明了黑碳可以通过诱导氧化应激的产生来引起肺功能损伤。氧化应激通路上基因的多态性在黑碳诱导肺损伤的过程中起到了一定的作用，具有较高氧化应激遗传性的老年人是易感人群，更易受到黑碳的影响，造成肺功能的损伤[28]。

3.2　黑碳诱导基因突变及表达水平变化

IARC已将黑碳归类为2B类致癌物，黑碳暴露与呼吸道疾病相关，暴露于黑碳环境中会显著影响肺部和肝脏的功能。Belade等[29]和Bourdon等[30]研究发现长期暴露于黑碳环境中会显著增高肺功能下降的风险，黑碳进入呼吸道后会迅速且广泛地在包浆小体中积累，累积在肺部，诱发炎症和基因毒性。并且初次暴露后会继续存留下去，诱发初级暴露组织肺和支气管肺泡以及次级暴露组织肝脏的基因毒性。Bourdon等[31]指出暴露于黑碳中的小鼠基因表达发生变化，这种变化可能诱导形成一些典型的肺部损伤和纤维化。付铠等[32]认为，黑碳可以穿过气血屏障，造成自发性高血压大鼠产生应激反应和周边血液细胞的DNA损伤，引起肺部细胞炎性反应，同时改变细胞的渗透性等。之前有研究报道黑碳暴露会诱发FE1突变鼠肺上皮细胞株cll和lacZ突变。Jacobsen等[33]进一步确定了暴露细胞中cll基因的突变谱，发现细胞暴露于黑碳后诱发的cll基因单碱基缺失和大片段缺失均增多，且单碱基缺失多发生在2个重复序列之间，碱基替换主要发生在G:C-T:A，G:C-C:G和 A:T-T:A 之间。黑碳暴露会诱发产生大量活性氧，因此猜测这种突变可能是活性氧产物的作用。Husain等[34]从时间角度进行研究，发现黑碳会诱导支气管肺泡灌洗液中细胞和肺部组织细胞DNA单链断裂；小鼠肺部大约有多达2 600个基因发生差异性表达，而且与DNA修复，细胞凋亡，细胞周期调控和肌肉收缩相关的基因表达均发生变化。类似的，Kyjovska等[35]观察到肺部暴露于低剂量的黑碳会诱发支气管肺泡灌洗液中细胞和肺部组织DNA单链断裂水平增高。暗示低浓度黑碳具有一定的基因毒性，黑碳暴露后DNA损伤增多、修复活性提高，诱发的DNA断裂水平增高。增加的DNA单链断裂作为DNA损伤的一种，由基因毒性引起而不是由炎症、细胞损伤或者急性反应引起。

有研究者关注黑碳对心脏的不利影响是否因为改变了心脏一些基因的表达。Bourdon等[36]将心脏基因表达谱和血浆蛋白一起与心血管疾病联系起来进行研究，发现黑碳暴露后肺和肝脏基因表达有实质性变化，但心脏基因表达未受黑碳暴露影响。这表明虽然暴露于黑碳后会引起严重的心血管疾病，但并不会引起心脏基因表达水平上的变化。然而另有研究指出将F344大鼠暴露于594 μg·m-3的空气颗粒物中4 h到3 d，发现心室内与炎症反应和血压调节有关的3种基因表达发生变化[37]。不过由于黑碳有极强的吸附性，因此，一些轻微的基因表达变化，极有可能是由于黑碳吸附的其他化学物质造成的，实际上有许多研究证明吸附在颗粒物表面的物质会增强它们的毒性。因此，目前对于黑碳是否会诱导心脏基因发生变化还未有统一的定论。

有大量实验证明，黑碳诱导基因毒性具有性别差异性，无论是出生前还是之后暴露于颗粒物都会诱发雄性小鼠的突变，而雌性生殖细胞则能够在一定程度上抵抗黑碳诱导的突变产生，在子宫内暴露于纳米级黑碳并不会诱发后代雌性小鼠生殖细胞发生串联重复突变[38]。

3.3　黑碳诱导miRNA和蛋白质表达水平变化

miRNA是一种重要的非编码调控分子，与mRNA结合影响其翻译成蛋白质，调控相关基因的表达。因为miRNA可以同时与多个mRNA结合，所以它们表达的细微变化都会引起重要的细胞反应。Colicino等[39]研究发现，黑碳暴露会影响miRNA表达基因的多态性，改变miRNA的水平，进而调控认知相关基因的表达，由此将黑碳暴露对认知能力的影响与miRNA表达基因的多态性联系起来。Bourdon等[40]检测了小鼠肺部所有miRNA对黑碳颗粒的响应，发现黑碳暴露后miRNA-135b的水平显著上升，且在未妊娠的小鼠中miRNA-146b和miRNA-21表达水平也出现了变化，暗示miRNA在黑碳对肺部的影响过程中起到了一定的作用。

还有研究报道颗粒物引起肺损伤是由于黑碳可以与肺部的一些蛋白质发生反应，对其进行修饰，改变蛋白质的功能结构，诱发一些急性反应后果，引起肺部炎症反应[41]。黑碳暴露会引起嗜中性粒细胞、单核细胞、以及支气管肺泡灌洗液中所有蛋白质水平升高，黑碳暴露3 d后，嗜中性粒细胞弹力蛋白酶和巨噬细胞基质金属蛋白酶(MMP-12)水平达到峰值。Chang等[42]的研究首次证明超细颗粒物有诱导胰岛细胞和髓系树突细胞浸润，使其表达MMP-12。并且证明弹力蛋白酶在超细颗粒物诱发肺部损伤的过程中扮演重要角色。有研究显示中性粒细胞弹性蛋〗白酶气管滴注会诱发实验动物肺气肿的发生[43]，而中性粒细胞弹性蛋白酶基因敲除的小鼠则不易受吸烟诱导产生肺气肿[44]；以及吸烟诱发的肺气肿在含有抗胰蛋白酶的小鼠中的发病较快[45]；使用MMP-12敲除的小鼠来进行实验发现MMP-12是香烟诱导肺气肿的重要环节，COPD患者体内MMP-12的水平升高也证明了它的作用[43]。

表1　黑碳诱导疾病的产生及机制Table 1　The production and mechanism of disease induced by carbon black

3.4　黑碳诱导疾病的其他机制

有研究者将关注点聚焦到黑碳暴露是否会影响胆固醇水平上，Reed等[46]将雌雄小鼠暴露于不同来源的黑碳气溶胶环境中，在常规毒性指标(体重等)、神经和遗传毒性指标以及小鼠的生长和繁殖能力均未有所变化的情况下，检测到血液中有轻微的胆固醇浓度降低。而在Bourdon等[47]的研究中，肝脏和肺部基因表达谱和血浆分析结果显示胆固醇的水平发生了变化，在高剂量暴露中胆固醇合成相关基因的表达水平上调，这些基因的表达产物共同组成了胆固醇合成的限速途径，相关基因表达水平的上调会引起胆固醇水平升高。因此，目前对于黑碳和胆固醇水平之间的定性关系还有待进一步研究。

Tellabati等[48]从另一个角度提出了猜想，认为黑碳在小鼠肺巨噬细胞内的急性累积会增加小鼠感染肺炎球菌的几率，引起肺部功能的损伤。实验用磷酸盐缓冲液(PBS)和黑碳滴鼻处理雌性小鼠，24 h后用肺炎球菌感染，72 h以后进行检测。结果发现与猜想不符，黑碳处理组中小鼠的发病率和死亡率都有所下降。且未被感染的小鼠体内8-异前列烷的水平升高，气道中性粒细胞水平也升高；感染24 h后，黑碳处理组角质形成有关的细胞趋化因子以及和生长相关的基因在气道表达水平都较低，γ-干扰素水平也较低。猜测这可能是因为黑碳处理的小鼠在感染之前募集了大量的嗜中性粒细胞到肺部，因此急性负载高水平的黑碳并没有加强小鼠体内对肺炎球菌的易感性。

空气污染日益严重，暴露于黑碳中的机会也越来越多，尤其是正在发育着的生物，对黑碳的毒性更加敏感。妊娠期暴露于黑碳颗粒中会诱导后代小鼠体内淋巴细胞的表达量增高，刺激未成熟脾脏细胞的发育[20]。黑碳可诱导IL-1、IL-6浓度和时间依赖性释放，以及ERK1/2、p38 和 JNK1/2的磷酸化[49]。

燃烧产生黑碳的过程中会有一些致癌致畸的多环芳香烃随之产生，通常与黑碳颗粒物一起释放出来，并成为黑碳颗粒内在的重要组成[4]。Jermann等[50]研究发现，黑碳中的多环芳烃(PAH)和黑碳结合得特别紧密。芳香胺是许多重要致癌物的组成成分，在目前的工业工作环境中，纳米黑碳常常与芳香胺共同存在，黑碳通过与芳香胺体内代谢的主要酶——芳香胺乙酰化转移酶相结合，引起酶蛋白构造发生变化，使酶活性不可逆地丧失，干涉致癌物芳香胺的乙酰化，进而抑制致癌物芳香胺的代谢过程，最终诱发癌症[51]。

4　总结与展望(Summary and prospect)

黑碳对环境和人体健康的影响引起越来越多的关注。空气中黑碳的水平与心血管、呼吸系统的疾病发生都有关系，并且对神经系统和生殖系统也有不利影响；黑碳主要通过引起氧化应激和炎症反应，诱发基因突变等机制来诱导一系列损伤(表1)。

虽然目前对于黑碳健康效应的研究已取得了一些进展，但由于起步较晚，引起的重视还不够广泛，因此研究成果非常有限，大多停留在黑碳毒性的病理学、毒理学现象，而缺少黑碳对人类健康影响的暴露-效应机制研究。未来对于黑碳诱导产生毒效应机制的研究必定会得到越来越多的重视。

黑碳因其本身独特的物理性质——多孔性，在实际环境中不可避免地会吸附其他污染物，因此黑碳和空气中其他污染物的联合毒性效应及机制的研究就显得尤为重要，但目前的研究多数仅针对黑碳本身进行单独研究，缺少实际意义，未来需要加强开展对黑碳和其他污染物联合毒性效应及机制的研究。

致谢：感谢中国科学院合肥物质科学研究院许安研究员和赵国平研究员在文章修改中给予的帮助。

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