加味启膈散对食管癌根治术后患者复发转移及生存质量的影响

张玉双，高静，史会娟，石冬璇，李晶，2*

食管癌发病具有地域性差异，我国是世界上食管癌发病率及死亡率最高的国家，河北磁县、涉县又是我国食管癌集中高发区，发病率是国内平均水平的5倍，是世界平均水平的10倍［1］。食管癌患者术后5年生存率仅为20%～30%［2］，复发和转移是治疗失败的根本原因。且因术后生理解剖结构的改变，恶心、反流等症状严重影响了患者的生存质量（QOL）。如何降低食管癌根治术后患者的复发转移率，延长无病生存时间（DFS），如何改善患者的生存质量是目前面临的主要问题。因此，通过查阅既往文献，结合临床，提出了食管癌发病的核心病机为“血液衰耗，胃脘干槁”，并以“甘润濡养”为治疗法则。本研究旨在探讨加味启膈散对食管癌根治术后患者复发转移及生存质量的影响，以期为患者的食管癌根治术后治疗提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2011年12月—2014年12月河北医科大学第四医院胸外科与中医科收治的食管癌根治术后患者332例。所有患者均符合中国抗癌协会食管癌专业委员会编写的《食管癌规范化诊治指南（第1版）》［3］中的诊断标准，分期采用美国癌症联合会（AJCC）的分期标准［4］。纳入标准：（1）经病理或细胞学诊断的食管鳞状细胞癌患者；（2）行食管癌根治术，术后分期为Ⅰ～Ⅲ期；（3）Ⅱ～Ⅲ期患者经过西医常规紫杉醇+铂类方案化疗4个周期；（4）年龄18～75岁；（5）自愿受试并签署知情同意书。排除标准：（1）肝、肾、心脏等主要脏器存在严重内科疾病和功能障碍的患者；（2）合并其他肿瘤患者；（3）妊娠、哺乳期及精神疾病患者。本研究经河北医科大学第四医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法

1.2.1 分组与治疗方法 根据患者治疗意愿，分为对照组204例与中药组128例。对照组：Ⅰ期患者根治术后，Ⅱ～Ⅲ期患者辅助化疗完成后不施加中药干预措施，只定期随访。中药组：Ⅰ期患者于食管癌根治术后3周，Ⅱ～Ⅲ期患者于完成辅助化疗后3周开始服用加味启膈散［5］。加味启膈散组方：丹参10 g、沙参10 g、郁金15 g、砂仁10 g（后下）、茯苓30 g、贝母10 g、玄参10 g、生地20 g、麦冬10 g、荷叶10 g、浮小麦30 g等，并随证加减。服用方法：水煎服，1剂/d，分早、晚两次服用，150 ml/次，累计服用1年或至疾病复发转移。

1.2.2 DFS与复发转移率 两组患者2年内每3个月复查血、尿、便常规，肝肾功能，胸腹部CT，浅表淋巴结超声；每6个月行胃镜与骨扫描检查；2年后以上指标均每6个月复查1次。患者治疗期间如出现不适或疑似出现疾病进展，可随时行相应检查。所有病例观察随访至术后复发转移或满2年。分别计算两组患者DFS及复发转移率。

1.2.3 生存质量评价 分别于入组时及治疗3个月后对两组患者进行生存质量核心调查量表（QLQ-C30）［6］、食管癌子量表（QLQ-OES18）［7］问卷调查。（1）QLQ-C30包括5个功能领域（躯体、角色、认知、情绪及社会功能）、3个症状领域（恶心呕吐、疼痛及疲倦）、6个单项条目（食欲丧失、失眠、便秘、腹泻、气促及经济困难，每个条目作为1个单独领域）和1个总体健康状况领域；（2）QLQ-OES18包括4个领域〔吞咽困难、进食、反流及疼痛（因与QLQ-C30重复，故将此条目去掉）〕和6个单项症状条目（吞咽唾液、梗阻、口干、食欲减退、咳嗽及言语功能，每个条目作为一个单独领域），其中吞咽困难为功能领域，其余3个领域及6个单1条目为症状领域。计分方法：通过问卷调查，将各领域所包括的条目得分相加并除以所包括的条目数即可算出该领域的得分（RS）。为使各领域得分相互比较，需进一步应用极差化方法进行线性极变化，即将RS转换为0～100内取值的标准化得分（standard score，SS）。功能领域分值越高，表明患者生存质量越好；而症状领域分值越高，表明患者生存质量越差。

1.2.4 卡氏评分（KPS）与体质量变化 （1）KPS：升高≥10分视为改善，升高或降低＜10分均认为稳定，降低≥10分为恶化［8］。（2）体质量评价：体质量较治疗前增加≥2 kg认定为增加；体质量较治疗前增加或减少＜2 kg认定为稳定；体质量较治疗前减少≥2 kg认定为下降。

1.3 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析。呈正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）〔M（QR）〕表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用Wilcoxon秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者性别、年龄、病理分期、病变部位比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 两组患者DFS与复发转移率比较 两组患者DFS、1年复发转移率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者2年复发转移率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.3 两组患者生存质量比较 治疗前两组患者总体健康状态、躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能、社会功能、恶心呕吐、疼痛、疲倦、气促、失眠、便秘、腹泻、经济困难、进食、吞咽唾液、梗阻、食欲减退、咳嗽、言语功能评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；食欲丧失、吞咽困难、反流、口干评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗3个月后，两组患者角色功能、认知功能、情绪功能、社会功能、疼痛、食欲丧失、气促、失眠、便秘、腹泻、经济困难、吞咽困难、进食、吞咽唾液、口干、食欲减退、咳嗽、言语功能评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；总体健康状态、躯体功能、恶心呕吐、疲倦、反流、梗阻评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前后中药组患者总体健康状态、躯体功能、角色功能、社会功能、恶心呕吐、疼痛、疲倦、食欲丧失、便秘、吞咽困难、进食、反流、疼痛、梗阻、口干、食欲减退评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 两组患者KPS分级与体质量变化比较 两组患者KPS分级比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者体质量变化比较，差异无统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表2 两组患者DFS与复发转移率比较Table 2 Comparison of the DFS and recurrence/ metastasis rate between the two groups

3 讨论

食管癌属于中医“噎膈”范畴，对于噎膈的病因病机，多认为与情志失调、饮食、酒色过度、年老久病及阴血亏虚等有关。 早在《黄帝内经》就有记载：“三阳结，谓之膈”［9］。金代张子和［10］对其描述曰：“三阳者，大肠、小肠、膀胱也；结谓热结也……三阳既结，则前后闭涩，下既不通，必反上行，所以噎食不下，纵下而复出，此阳火不下，推而上行也”，明确指出该病的发生与大小肠及膀胱三腑津液亏虚有关。明代赵献可在《医贯·噎膈论》曰：“唯男子年高者有之，少无噎膈”，指出年老肾水的干枯、阴虚阳盛、热结伤阴，不能濡养食管，导致胃脘干槁，噎膈形成［11］。又如《医学心悟》中指出“凡噎膈症，不出胃脘干槁四字”［5］。

临床上治疗多数食管癌患者，发现最突出症候表现为下咽艰涩、大便干涩如羊屎、形体消瘦、舌质红、脉细等。故通过查阅文献，结合历代医家经验，李晶教授提出了食管癌发病的核心病机为“血液衰耗，胃脘干槁”，并以“甘润濡养”为治疗大法。本课题组认为对于食管癌根治术后患者，只单纯切除原发病灶，而不改变“干槁”之环境，则很难抑制食管癌术后的复发转移，这也是本课题的研究假说。故本研究选取《医学心悟》中启膈散化裁应用于食管癌根治术后患者，观察其对复发转移及生存质量的影响。方中沙参清热养阴润燥，养胃阴而复津液；郁金行气解郁，破瘀凉血，两者共为君药，可滋润干槁之胃脘，调畅阻滞之气机；玄参性甘咸寒，养阴生津，启肾水以滋血燥；生地清热凉血，养阴润燥；麦冬养阴润肺，益胃生津，以上诸药助君药加强甘润濡养之力，合为臣药。茯苓补脾和中，渗湿化痰；砂仁化湿行气开胃，醒脾消食；贝母润肺化痰，泄热散结；丹参活血祛瘀，清心除烦；以上诸药共奏利气开郁、活血化痰之功，合为佐药。荷叶、浮小麦可醒脾和胃，宣发脾胃之气，二药共为使药。全方共达润燥解郁、化痰降逆之效。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

表3 两组患者QLQ-C30、QLQ-OES18评分比较（分）Table 3 Comparison of QLQ-C30 and QLQ-OES18 scores between the two groups before and after intervention

表4 两组患者KPS分级与体质量变化比较〔n（%）〕Table 4 Comparison of the KPS and weight change between the two groups

本研究结果显示，中药组与对照组平均DFS分别为（22.1±1.4）个月、（14.2±1.0）个月；中药组DFS较对照组明显延长；中药组与对照组1年疾病复发转移率分别为9.4%、19.6%，2年疾病复发转移率分别为29.7%、37.3%，其中1年疾病复发转移率有统计学差异，而对于2年疾病复发转移率，虽中药组比对照组低，已显示出趋势，但差异无统计学意义，可能与样本量小有关。通过QLQ-C30、QLQOES18问卷调查，其中多数领域方面均有改善，且两组患者的KPS分级改善情况也有统计学差异，体质量变化虽有改善趋势，但无统计学差异。

本课题组同期在这方面做了许多基础实验，结果显示，启膈散能够明显增强食管癌细胞间的同质黏附，抑制食管癌细胞的迁徙能力；通过增加食管癌细胞间隙连接蛋白的表达，增强细胞间隙连接，并且抑制食管癌细胞微丝骨架重排及细胞上皮细胞间质化的发生，最终达到阻止食管癌细胞转移的发生［12-14］。目前从基础实验及临床研究，皆显示出了加味启膈散抑制复发转移的趋势，下一步我们将继续围绕“血液衰耗、胃脘干槁”核心病机及“甘润濡养”治疗大法，进一步深入研究，验证加味启膈散的临床疗效及作用机制。

作者贡献：李晶进行文章的构思与设计，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；张玉双进行研究的实施与可行性分析，进行结果的分析与解释，撰写论文，进行论文的修订，进行英文的修订；高静、史会娟进行数据收集、整理；石冬璇进行统计学处理。

本文无利益冲突。

［1］LIU P，GAO Y，HUAN J，et al.Upregulation of PAX2 promotes themetastasis of esophageal cancer through interleukin-5［J］.Cell Physiol Biochem，2015，35（2）：740-754.DOI：10.1159/000369734.

［2］徐庆，袁佰通，赵荣华，等.信息化平台医疗健康管理在食管癌术后患者中的应用［J］.安徽医学，2016，37（5）：606-609.DOI：10.3969/j.issn.1000-0399.2016.05.030.XU Q，YUAN B T，ZHAO R H，et al.Application of informational platform medical health management in postoperative patients with esophageal carcinoma［J］. Anhui Medical Journal，2016，37（5）：606-609.DOI：10.3969/j.issn.1000-0399.2016.05.030.

［3］ 中国抗癌协会食管癌专业委员会.食管癌规范化诊治指南［M］.北京：中国协和医科大学出版社，2014.

［4］陈龙奇.制订2009第7版食管癌TNM分期标准［J］.中国胸心血管外科临床杂志，2008，15（1）：52-55.CHEN L Q.Defining AJCC /UICC esophageal cancer TNM staging 7th edition（2009）［J］.Chin J Clin Thorac Cardiovasc Surg，2008，15（1）：52-55.

［5］程钟龄.医学心悟［M］.北京：科学技术文献出版社，2003：138.

［6］万崇华，陈明清，张灿珍，等.癌症患者生命质量测定量表EORTC QLQ-C30中文版评价［J］.实用肿瘤杂志，2005，20（4）：353-355.DOI：10.3969/j.issn.1001-1692.2005.04.028.WAN C H，CHEN M Q，ZHANG C Z，et al.Evaluation of the Chinese version of the quality of life measurement EORTC QLQ-C30 for cancer patients［J］.Journal of Practical Oncology，2005，20（4）：353-355.DOI：10.3969/j.issn.1001-1692.2005.04.028.

［7］BLAZEBY J M，CONROY T，HAMMERLID E，et al.Clinical and psychometric validation of an EORTC questionnaire module，the EORTC QLQ-OES18，to assess quality of life in patients with esophageal cancer［J］.Eur J Cancer，2004，40（15）：2260-2268.DOI：10.1016/j.ejca2004.05.023.

［8］王奇璐.肿瘤内科治疗的疗效评定［M］//周际昌.实用肿瘤内科学.北京：人民卫生出版社，1999.

［9］张志聪.黄帝内经集注［M］.杭州：浙江古籍出版社，2002：64，223.

［10］张子和.儒门事亲［M］.上海：上海卫生出版社，1958：79.

［11］噎膈反胃门［M］//陈梦雷.古今图书集成医部全录：第7册.北京：人民卫生出版社，1995：2127.

［12］SHI H J，SHI D X，WU Y S，et al.Qigesan inhibits migration and invasion of esophageal cancer cells via inducing connexin expression and enhancing gap junction function［J］.Cancer Letters，2016，380（1）：184-190.DOI：10.1016/j.canlet.2016.06.015.

［13］史会娟，高静，石冬璇，等.启膈散对食管癌细胞间同质黏附力的影响［J］.中国全科医学，2016，19（27）：3317-3321.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.27.012.SHI H J，GAO J，SHI D X，et al.Effect of Qigesan on the cell- cell adhesion of esophageal cancer［J］.Chinese General Practice，2016，19（27）：3317-3321.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.27.012.

［14］李晶，刘亚娴，邢彦霞，等.启膈方对人食管癌细胞株EC109、人胃癌细胞株MGC黏附的影响［J］.中国中医基础医学志，2007，13（6）：459-460.LI J，LIU Y X，XING Y X，et al.Effect of Qigesan on the adhesion of human esophageal cancer cell line EC109 and human gastric cancer cell line MGC［J］.Chinese Journal of Basic Medicine in Traditional Chinese Medicine，2007，13（6）：459-460.