早孕期血清PAPP-A、freeβ-HCG和子痫前期的关系

陈益明 ，卢莎 ，顾琳媛 ，张艳珍 ，褚雪莲 ，张闻 ，连结静 ，张敏 ，王敏 ，何佩 *

（1.杭州市妇产科医院，浙江 杭州310008；2.杭州市余杭区妇幼保健院，浙江 杭州311100）

子痫前期严重威胁母体及围生儿健康，是继栓塞之后产妇死亡的第二大原因[1]，发病机制至今仍未完全阐明。Anderson等[2]对2011~2015年发表的关于子痫前期的相关文献进行了研究，发现焦点都出现在怀孕前3个月预测子痫前期上，常见的生物学标志物有：早孕期血清妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A）、胎盘生长因子（PLGF）、可溶性fms样酪氨酸激酶1（sFlt-1），这些生物标志物对早发子痫前期具有很高的预测率。PAPP-A和游离人绒毛膜促性腺激素β 亚基 （free β-human chorionic gonadotropin，free β-HCG）水平结合孕妇年龄、孕周和体质量等指标广泛应用于产前筛查唐氏综合征和18三体综合征[3-4]。 有研究[2，5-6]表明，早孕期检测 PAPP-A 和free β-HCG可以预测子痫前期的发生。本研究通过检测51例子痫前期和同期55例正常孕妇的PAPP-A和free β-HCG水平，并比较其浓度、分布情况与后期子痫前期发生的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年1月~2016年8月在杭州市妇产科医院行产前检查并分娩的子痫前期孕妇51例纳入研究，按《妇产科学》[7]进行诊断，根据病情严重程度[8]将其分为子痫前期组（n=29）和重度子痫前期组（n=22），选择同期正常分娩的孕妇55例作为对照组（n=55）。所有研究对象均无原发性高血压及糖尿病等并发症，无肝、肾疾病，均为单胎妊娠，并且在年龄、孕周及体质量分布上差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表1。本研究患者均知情同意。

表1 三组早期孕产妇一般资料比较（±s）

表1 三组早期孕产妇一般资料比较（±s）

组别 n 年龄（岁） 孕周（d） 体质量（k g）对照组 5 5 2 8.4 8±3.7 9 8 5.9 1±8.4 2 5 4.9 3±9.3 0子痫前期组 2 9 2 8.9 1±2.5 2 8 7.5 2±5.1 1 5 8.0 7±1 1.7 4重度子痫前期组 2 2 2 9.5 8±2.6 4 8 8.9 1±6.4 8 5 8.1 4±8.0 2 F值 - 0.8 7 0 0.4 6 9 2.0 4 5 P值 - 0.4 2 3 0.6 2 8 0.1 3 6

1.2 方法 （1）试剂和仪器：使用美国Perkin Elmer公司的1235Auto DELFIA自动时间分辨荧光免疫分析仪进行检测，配套PAPP-A和free β-HCG试剂盒、增强液、洗液、质标品和标准品均由杭州博圣生物技术有限公司配送，测定方法采用时间分辨荧光免疫（DELFIA）法，按说明书步骤进行检测。（2）取材和指标筛查：妊娠9～13+6周在各定点医院抽取空腹静脉血2～3mL，静置30分钟后，以2500r/min速度离心10分钟并分离血清，保存于2～8℃冰箱，于1周内送检，筛查指标为PAPP-A和free β-HCG。

1.3 统计学处理 采用SPSS 21.0进行统计学处理。PAPP-A和free β-HCG数据正态性检验采用One-sample Kolmogorov-Smirnov检验，正态分布的均数采用（±s）表示，偏态分布的数据先行对数转换，多组比较采用方差分析，两两比较采用LSD检验。PAPP-A中位数倍数 （MOM）和free β-HCG MOM多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，进一步两两比较采用Mann-Whitney U检验。

2 结果

三组PAPP-A比较，差异具有统计学意义（F=4.534，P＜0.05）；两两比较结果为，子痫前期组、重度子痫前期组PAPP-A均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），子痫前期组和重度子痫前期组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。三组PAPP-A MOM比较，差异具有统计学意义（F=4.534，P＜0.05）、（F=6.378，P＜0.01）；两两比较结果为，子痫前期组、重度子痫前期组PAPP-A MOM均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），子痫前期组和重度子痫前期组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。而 free β-HCG和free β-HCG MOM两个指标在三组之间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。详见表2。

表2 三组早孕期血清PAPP-A和free β-HCG水平比较（±s）

表2 三组早孕期血清PAPP-A和free β-HCG水平比较（±s）

与对照组比较*P＜0.05

f r e e β-H C G M O M（n g/m L）对照组 5 5 4 8 6 2.1 1±2 8 2 6.3 1 1.3 1±0.6 9 6 3.8 4±4 7.2 5 1.2 3±0.9 4子痫前期组 2 9 3 1 5 6.9 0±2 4 7 5.2 9* 0.8 6±0.7 0* 6 3.1 6±4 5.3 3 1.2 6±0.8 1重度子痫前期组 2 2 3 3 6 7.3 6±2 9 8 2.1 1* 0.8 1±0.6 4* 5 2.7 3±3 6.4 4 1.1 3±0.6 6 F值 - 4.5 3 4 6.3 7 8 0.8 6 0 0.6 7 1 P值 - 0.0 1 3 0.0 0 2 0.4 2 7 0.5 1 4组别 n P A P P-A（μ m o l/L）P A P P-A M O M（μ m o l/L）f r e e β-H C G（n g/m L）

3 讨论

子痫前期是孕20周以后妊娠期特有疾病[9]。子痫前期在全球范围内的发病率为5%～10%，在围产保健不完善的地区或高寒地区，其发生率可高达15%～20%[10]。PAPP-A是一种由胎盘合体滋养层产生的大分子糖蛋白化合物，能反映胎盘滋养层细胞的功能，PAPP-A与子痫前期的发生密切相关[11]，对孕妇血清PAPP-A的含量进行测定可分析其罹患先兆子痫的风险，成为早期预测该疾病的一种理想指标[12-13]。

本研究结果显示，分别比较PAPP-A和PAPP-A MOM指标，对照组、子痫前期组和重度子痫前期组差异具有统计学意义（F=4.534，P＜0.05）；两两比较结果为，子痫前期组、重度子痫前期组PAPP-A和PAPP-A MOM均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），子痫前期组和重度子痫前期组这两个指标之间差异无统计学意义（P＞0.05）；而free β-HCG 和 free β-HCG MOM 两个指标在三组之间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

Ozdamar等[14]研究表明 free β-HCG 水平和对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而PAPP-A水平子痫前期组较对照组显著减少（P＜0.01），提示孕早期测量PAPP-A可能对子痫前期预测有意义，与本研究结果一致。但李萍[15]认为，子痫前期组、重度子痫前期组血清β-hCG水平均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），而子痫前期组两两之间比较差异也有统计学意义（P＜0.05），与本研究不同，可能与其采用化学发光免疫分析法检测HCG水平有关。

Spencer等[6]报道，早孕期血清 PAPP-A和PAPP-A MOM水平与后期随着子痫前期病情发展严重程度相关；Ceylan等[16]表明，当cut off值为0.805时，PAPP-A水平与迟发型子痫前期与早发型子痫前期之间均存在着显著的负相关。D'Antonio等[17]研究发现，子痫前期、早发型子痫前期、小于胎龄儿和早产的孕妇中，血清PAPP-A水平均较低。然而，孕妇血清中的PAPP-A作为筛查灵敏度低，单独筛查子痫前期价值有限，专家共识应采用妊娠早期联合其他筛查指标的策略[18]，认为妊娠早期（妊娠＜12周）的联合筛查可以检出90%的早发型重度子痫前期，而晚发型子痫前期可以在妊娠32周左右单用sFlt-1/PLGF进行筛查，检出率也可达90%。

本研究不足之处是确诊的子痫只有2例，需进一步积累资料。但研究表明，早孕期妇女血清低水平PAPP-A是妊娠子痫前期的危险因素，可预测后期孕妇发生子痫前期可能，但其检测灵敏度偏低，单独筛查子痫前期价值有限。

杭州市妇产科医院病案室陈松鹤老师，杭州博圣生物技术有限公司技术数据部鲁晓、吕少磊老师对本研究项目给予病例收集及数据处理，在此致谢！

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