不同哮喘表型的靶向治疗研究进展

乐　迎, 史　菲

(暨南大学 第二临床医学院 深圳市人民医院 呼吸内科, 深圳 518020)

哮喘是一种以慢性气道炎症为基础的异质性疾病，具有气道高反应、气道重塑等重要的生物学特性。表型(phenotypes)是一种“由基因与环境因素相互作用所形成的可见特征”[1]，GINA指南提出可据其临床生物学特征将哮喘分为若干表型。目前一些常见的哮喘表型主要有：嗜酸性粒细胞(EOS)型哮喘、中性粒细胞型哮喘、气道重塑型哮喘及肥胖相关型哮喘。不同哮喘表型患者对相同治疗方案的反应性不同，这与各表型间的作用靶点差异密切相关，故哮喘表型的靶向治疗已成为当前哮喘研究的热点。本文就以上几种重要哮喘表型的靶向治疗进展做如下综述。

1　不同哮喘表型的靶向治疗

1.1　EOS型哮喘的靶向治疗

EOS型哮喘以EOS比例增高(>1.01%)为主要特征，常伴有过敏性病变，上游的Th2型炎症上调是导致其发病的重要原因，患者多对糖皮质激素较为敏感。然而，长期使用糖皮质激素存在较多并发症，加之部分患者存在激素耐受的情况，故挑选精准、耐受性好、副作用少的靶向药物是该哮喘表型的研究方向。

IgE是气道过敏反应的关键触发因素，也是变应原刺激Th2应答后的重要效应分子。早在2003年IgE的单克隆抗体——奥马珠单抗(Omalizumab)被美国FDA批准用于治疗中重度哮喘，它能下调IgE的Fc区域(FcεRI)的高亲和力受体，阻止肥大细胞、嗜碱性粒细胞及树突状细胞等细胞活化，显著降低哮喘患者外周血及气道中的EOS数，从而改善哮喘症状，并能显著提高难治性哮喘患者的预后[2]。利格珠单抗(Ligelizumab)是另一种人源化抗IgE抗体，其对IgE的亲和力比奥马珠单抗高50倍，降低哮喘患者IgE和FcεRI水平明显优于奥马珠单抗[3]。

IL-5是调节人EOS的活化、分化及凋亡的重要细胞因子。临床试验显示，抗IL-5可改善重症EOS型哮喘的发作次数、症状以及减少口服激素的剂量[4]。目前，第一个IL-5拮抗剂美泊利单抗(Mepolizumab)治疗重症EOS型哮喘的长期疗效及安全性已得到证实，并于2015年被美国FDA批准用于重症哮喘的长期辅助治疗[5]。雷司尼单抗(Reslizumab)是另一种人源化抗IL-5 单克隆抗体，能减少难治性哮喘患者的外周血EOS数、改善气道功能[6]，2016年被美国FDA批准用于成人重症EOS型哮喘的治疗。此外，贝纳利单抗(Benralizumab)是一种直接与EOS的IL-5α受体结合的人源化单克隆抗体，通过抑制IL-5受体配体诱导的信号传导，抑制EOS增殖，并通过增强抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用诱导EOS凋亡，已被美国FDA批准用于12岁以上重症EOS型哮喘的辅助治疗。

IL-4和IL-13是趋化EOS的Th2型细胞因子。最早开发的人源化IL-4抗体帕考珠单抗(Pascolizumab)对人和灵长类IL-4具有特异性，可抑制Th2细胞活化及IgE生成，对慢性哮喘可能有潜在益处。随后IL-4/IL-13双重拮抗剂Pitrakinra面世，能显著抑制哮喘猴的肺EOS数、改善气道高反应性[7]。此外，Dupilumab(SAR231893/REGN668)为人IL-4Rα链单克隆抗体，对于ICS/LABA治疗欠佳的持续性中重度哮喘和EOS水平升高的哮喘患者，能显著改善其肺功能、减少恶化率[8]。

CRTH2是前列腺素D2的G蛋白偶联受体，能诱导Th2细胞和EOS的趋化性。一项随机双盲研究发现，选择性CRTH2拮抗剂OC000459可显著降低中度持续性哮喘患者的EOS型气道炎症、改善气流受限症状[9]。CRTH2的另两种拮抗剂BI671800和QAW039能改善难治性过敏性哮喘的EOS炎症，现正进行Ⅱ期临床试验研究。哮喘相关的Th2细胞因子众多，如胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的人源化单抗Tezepelumab(AMG-157)也被证实能降低ICS耐受患者的急性发作次数[10]，具体疗效尚需进一步验证。

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)可使组蛋白去乙酰化从而调控基因表达。一项慢性哮喘小鼠模型研究发现[11]，选择性HDAC6抑制剂(Tubastatin A HCl)、选择性HDAC8抑制剂(PCI-34051)及广谱HDAC抑制剂(givinostat)均能显著降低EOS炎症。此外，β型IκB激酶抑制剂PS-1145和ML120B能减少哮喘气道的EOS数目；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂R-roscovitine及AT7519、促分裂原活化蛋白激酶家族P38抑制剂SB203580均能诱导EOS凋亡，从而改善哮喘EOS炎症。

1.2　中性粒细胞型哮喘的靶向治疗

嗜中性粒细胞型哮喘指中性粒细胞比值(>61%)明显高于典型哮喘，对常规激素治疗不敏感、预后更差的哮喘类型，临床上常表现为重症哮喘。

TNF-α是巨噬细胞和肥大细胞过敏反应中释放的促炎因子，也是哮喘炎症的重要启动因子。目前已上市的TNF-α拮抗剂有3种,分别为英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)。英夫利昔单抗是人鼠嵌合型TNF-α单抗，治疗难治性哮喘的耐受性高、副作用小[12]；依那西普是人TNF受体P75Fc融合蛋白，可与细胞表面膜受体竞争结合TNF-α，其治疗中重度哮喘的疗效一般，但长期耐受性较好；阿达木单抗是完全人源化IgG1单抗，能降低致敏小鼠的血清IgE水平，抑制IL-4和IFN-γ生成，减轻中性粒细胞炎症[13]。

IL-17由Th17分泌，可诱导IL-8和中性粒细胞募集的细胞因子产生，其家族成员IL-17A、IL-17E及IL-17F是重要的促炎症因子。Ⅱ期临床试验中显示[14]，IL-17RA单克隆抗体Brodalumab能改善中重度哮喘患者的气道痉挛，但对哮喘质量控制(AQC评分)无影响；IL-17A单克隆抗体Secukinumab对重症哮喘患者的临床疗效研究尚在进行中。此外，IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)已经FDA批准上市，能显著降低气道内中性粒细胞炎症[15]，预示着IL-1受体拮抗剂在中性粒细胞哮喘治疗中有潜在价值。

1.3　气道重塑型哮喘的靶向治疗

哮喘气道重塑包括气道平滑肌增生、纤维化及胶原沉积等病理改变，引起肺功能进行性恶化，是导致哮喘难治化、重症化的重要原因。

MMP-9是锌依赖性蛋白酶家族，其过度表达可促使EOS迁移，细胞外基质重构，气道平滑肌增殖与迁移，最终诱发气道重塑。最初使用MMP-9蛋白酶抑制剂batimastat、marimastat和ilomastat等进行干预，但因其不良事件多、临床疗效差，未在临床常规使用；近期发现天然MMP-9拮抗剂neovastat(AE-941)在哮喘小鼠模型中显示出一些益处[16]，有待进一步的临床研究。

LIGHT(又称TNFSF14)能促使肺纤维化、加重气道重塑。LTβR可溶性免疫球蛋白Fc诱饵受体(Baminercept)可竞争性抑制LIGHT的LTβR和HVEM受体，现已进入类风湿性关节炎的II期临床试验[17]；另一种能竞争性抑制LIGHT与受体结合的人特异性LIGHT抗体(SAR252067)也已被开发。虽然LIGHT已在动物实验中充分验证为哮喘气道重塑的重要靶点，但其拮抗剂的临床研究尚未见报道。

转化生长因子-β(TGF-β)是至今已知最强大的致纤维化因子之一，也是导致哮喘气道重塑的主要细胞因子。靶向抑制β-catenin的siRNA阻断Wnt /β-catenin信号通路，可减少TGF-β合成，改善小鼠气道上皮纤维化水平[18]；整合素avβ8抗体(B5)能选择性阻断小鼠体内TGF-β活化，抑制肺纤维化病变[19]。此外，IL-13受体α2(sIL-13R)联合IL-25受体(sIL-25R)拮抗剂、ERK1 / 2抑制剂U0126能分别抑制IL-13及IL-33介导的气道重塑。

1.4　肥胖相关型哮喘的靶向治疗

肥胖不仅是哮喘的高危因素，还与哮喘症状控制不佳密切相关。哮喘患者的BMI水平与激素敏感性呈负相关的关系。

L-精氨酸是一种非必需氨基酸，通过精氨酸酶(Arg)和一氧化氮合酶(NOS)途径产生NO，参与气道扩张和抗炎作用。肥胖相关型哮喘患者单核细胞内精氨酸酶1表达增高，提示其体内精氨酸耗竭、NO水平降低，导致哮喘症状难以控制[20]。有研究表明，雾化吸入L-精氨酸能抑制炎症细胞及炎症因子生成，减轻哮喘症状；PDE-4是磷酸二酯酶家族重要成员之一，能够选择性增加NOS3活性，加快气道内皮细胞分解代谢，诱导哮喘发作。研究表明，常规疗法联合PDE4抑制剂对肥胖哮喘患者可能有益[21]。

ω-3 多不饱和脂肪酸(ω-3 PUFA) 包括α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，能通过降低甘油三酯而减轻体重。ω-3 PUFA作为花生四烯酸级联酶磷脂酶A2,5-脂氧合酶和环氧合酶抑制剂，能通过减少白三烯、血栓素及前列腺素，抑制哮喘炎性反应。一项随机、双盲实验发现，青少年肥胖患者使用ω-3 PUFA 24周，可显著控制其哮喘症状[22]。维生素C和维生素E作为有效的抗氧化剂，其对哮喘的疗效也得到一定的证实。此外，维生素D不仅可促进体内钙的合成和吸收，还通过其活性成分1，25-二羟维生素 D3发挥免疫调节作用。肥胖型哮喘患者缺乏维生素D，可能是由于身体脂肪量增加后而生物利用度减少，但目前还缺乏更深层的临床研究。

2　总结及展望

在现有常规治疗下，即使加大剂量，仍有部分患者难以控制，反而使其暴露于不利的药物副作用，这是由于不同表型哮喘作用靶点不同所致。针对常见4种不同哮喘表型的靶向治疗药物研究越来越多，其中以嗜酸粒细胞哮喘为代表的靶向治疗药物已上市，并在临床治疗中得到良好疗效以及较少副作用，但其他表型靶向药物大多数处于临床前研究，需进一步证实其疗效及安全性。精准治疗已成为当今医学发展趋势，而要对哮喘患者达到精准治疗，首先需要对哮喘患者进行准确分型，虽然临床上快速、准确分型较困难，但当患者对常规治疗效果欠佳时，需快速考虑到其他相关表型，选择相对应的靶向药物来改善患者生活质量，减轻经济压力。综上所述，针对哮喘不同表型进行靶向治疗是一件很有意义的事情，也将是下一步治疗的趋势，相关靶向药物也需要进一步证实其有效性和安全性，以尽快应用于临床，帮助更多患者。

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